Analysis for anti-inflammatory and anti-fibrotic actions of lipid transfer proteins and lipid-activated transcription factors in the progressive renal injury

脂质转运蛋白和脂质激活转录因子在进行性肾损伤中的抗炎和抗纤维化作用分析

• 批准号: 19590944
• 负责人: KIMURA Hideki
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19590944/
• 关键词: 腎臓学; 尿細管上皮細胞; 腎線維化; PPAR; GR; FABP; TGF-β; TNF-α; グルココルチコイド受容体; ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR); デキサメサゾン; ピオグリタゾン; プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1(PAI-1); 内皮細胞増殖因子(VEGF); 低酸素; 脂肪酸結合蛋白(FABP); ミネラロコルチコイド受容体; ハイドロコルチゾン; PAI-1; VEGF; 脂肪酸結合蛋白

慢性腎臓病の主病変である腎間質線維化の機序を明らかにするため、抗炎症作用を有する脂質親和性受容体(グルココルチコイド受容体(GR)、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体(PPAR))とそのリガンドの転送蛋白(脂肪酸結合蛋白 : FABP)の炎症・線維化調節作用を炎症刺激下、低酸素下のヒト近位尿細管上皮で解析した。GR活性化薬(グルココルチコイド)は、定常状態あるいは低酸素・TNF-α誘導性のPAI-1(線維化促進因子)産生を増強した。これは、チロシンキナーゼ経路を介しGR依存性であった。一方、同薬は、定常状態と低酸素誘導性のVEGF(血管新生因子)産生をGR非依存性に抑制した。PPARについては、尿細管細胞に機能的PPAR-γ蛋白発現を確認した。その活性化薬(ピオグリタゾン)は標的遺伝子であるFABP, LXR発現を誘導するとともに、ケモカイン産生を抑制するかたちで抗炎症作用を呈した。TNF-α, TGF-β刺激では、PPAR-γ発現とその標的遺伝子発現が抑制された。以上より、臨床で汎用されるグルココルチコイドには、抗炎症作用だけではなく、線維化促進作用、血管新生抑制作用が推察され、PPAR-γについては、障害腎におけるPPAR-γ経路の変容、減弱が推察された。

The main pathogenesis of chronic kidney disease is the understanding of the mechanism of renal interstitial maintenance, the role of anti-inflammatory lipid affinity receptors (such as GR, PPAR), and the role of lipid transport protein (fatty acid binding protein: FABP) in the regulation of inflammation and maintenance, and the analysis of proximal urinary tubule epithelium under inflammatory stimulation and low acidity. GR activity increases in response to steady state changes in the production of PAI-1(linear maintenance promoting factor), which is induced by low levels of TNF-α. This is the first time I've ever seen a woman. The expression of VEGF(angiogenesis factor) is inhibited independently of GR in a steady state. PPAR-γ protein expression in urine tubule cells was confirmed. The anti-inflammatory effect of the activated protein on FABP and LXR is demonstrated by the induction and inhibition of FABP and LXR production. TNF-α, TGF-β stimulated PPAR-γ expression and inhibited target gene expression. The above, clinical use, anti-inflammatory effect, linear maintenance promotion, angiogenesis inhibition, PPAR-γ, renal impairment, PPAR-γ pathway change, attenuation, are all investigated.

项目成果

Pro-fibrotic and anti-angiogenic effects of glucocorticoids in human proximal renal tubular cells under hypoxic conditions

低氧条件下糖皮质激素对人近端肾小管细胞的促纤维化和抗血管生成作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Katano K;Kimura H;Yoshida H;Kenji Katano;Xuan Li;Hideki Kimura;Hideki Kimura;Naoki Takahashi;Kimura Hideki
• 通讯作者: Kimura Hideki

Dexamethasone enhances basal and TNF-{alpha}-stimulated production of PAI-1 via the glucocorticoid receptor regardless of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 status in human proximal renal tubular cells

无论人近端肾小管细胞中 11β-羟基类固醇脱氢酶 2 状态如何，地塞米松均可通过糖皮质激素受体增强基础和 TNF-{α} 刺激的 PAI-1 产生

• 发表时间: 2009
• 期刊: Nephrol Dial Transplant (Epub ahead of print)
• 作者: Kimura H;Li X;Torii K;Okada T;Kamiyama K;Mikami D;Takahashi N;Yoshida H
• 通讯作者: Yoshida H

Dexamethasone enhances basal and TNF-{alpha}-stimulated production of PAI-1 via the glucocorticoid receptor regardless of 11 {beta}-hydroxysteroid dehydrogenase 2 status in human proximal renal tubular cells.

无论人近端肾小管细胞中 11{β}-羟基类固醇脱氢酶 2 的状态如何，地塞米松均可通过糖皮质激素受体增强基础和 TNF-{α} 刺激的 PAI-1 产生。

• 期刊: Nephrol Dialysis Transplant. (In press)
• 作者: Katano K;Kimura H;Yoshida H;Kenji Katano;Xuan Li;Hideki Kimura
• 通讯作者: Hideki Kimura

糖尿病性腎症の発症機序と予防対策

糖尿病肾病的发病机制及预防措施

• 发表时间: 2008
• 期刊: Vita 25
• 作者: Ookoshi T;Hasegawa K;Ohhashi Y;Kimura H;Takahashi N;Yoshida H;Miyazaki R;Goto Y;Naiki H;Hideki Kimura;木村秀樹
• 通讯作者: 木村秀樹

Adrenal Steroids Enhance the Hypoxia-Induced Expression of Plasminogen Activator Inhibitor-1(PAI-1)Via Their Specific Receptors Independently of 11β-Hydroxysteriod Dehydrogenases(HSDs)in Human Proximal Renal Tubular Epithelial Cells(HPRTs).

肾上腺类固醇通过其特异性受体增强人近端肾小管上皮细胞 (HPRT) 中缺氧诱导的纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1) 的表达，且不依赖于 11β-羟基甾体脱氢酶 (HSD)。

• 发表时间: 2007
• 作者: Katano K;Kimura H;Yoshida H;Kenji Katano;Xuan Li;Hideki Kimura;Hideki Kimura;Naoki Takahashi;Kimura Hideki;Hideki Kimura;Hideki kimura;Hideki Kimura;Hideki Kimura
• 通讯作者: Hideki Kimura