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Development of specific inhibitor against tumor-type amino acid transporter LAT3 and analysis for its pathophysiological role

肿瘤型氨基酸转运蛋白LAT3特异性抑制剂的研制及其病理生理作用分析

基本信息

批准号：
17K08959
负责人：
JUTABHA Promsuk
金额：
$ 3.08万
依托单位：
Dokkyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者らの研究グループはこれまでに最初に見出された腫瘍型L型アミノ酸トランスポーターLAT11)を対象とした創薬研究を進めてきた。特にLAT1の特異的阻害薬であるJPH203 (KYT0353)の抗腫瘍作用に関しては多角的な面からの検討を行ってきた。しかしもう一つの腫瘍型トランスポーターLAT3に関する検討は殆ど行われていない。腫瘍型中性アミノ酸トランスポーターLAT3はヒト由来がん細胞株の中でLAT1と組織発現部位が異なることに加え、その基質認識性も異なり、アミノ酸類似構造を持つL-leucinol, L-valinol, L-phenylalaninolなどはLAT3でより輸送されることが知られていた。そこで申請者は本研究の分担者である宇都宮大学工学部の大庭とともに、この腫瘍型LAT3に対する阻害薬の探索を開始した。その結果予備実験として行った29種類のアミノ酸誘導体のスクリーニングを行った結果、２つの阻害効果の強い化合物を見出すに至った（Jutabha, 安西, 大庭ら、第135回日本薬理学会関東部会にて発表）。そこで申請者らはLAT1とは異なる特性を持つ腫瘍特異的アミノ酸トランスポーターLAT3による必須アミノ酸輸送を阻害する候補化合物の構造活性情報を基に、LAT3に対する阻害薬を創製することで、新たながん根治療法開発を目的とする本研究を着想した。新規LAT3阻害候補化合物群の設計と合成を行い、アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた構造活性相関の検討を繰り返すことで、LAT1とは異なり、LAT3およびその類縁アイソフォームであるLAT4特異性を示す化学構造の同定にほぼ成功した。得られた成果を2017年11月20日（月）～11月22日（水）に大阪にて開催された第54回ペプチド討論会にて大庭が発表を行った。

Applicant's research is the first time I've seen it, sore type L-shaped アミノ acid トランスポーターLAT11) を対向とした开斬研究を进めてきた. The specific anti-tumor effect of LAT1-specific blocker 薬であるJPH203 (KYT0353) is a polygonal な面からの検问を行ってきた.しかしもう一つの swelling type トランスポーターLAT3 に关する検検は殆ど行われていない. Tumor-type neutral acidic acid トランスポーターLAT3 はヒト origin がん cell line の中でLAT1 と tissue lesions L-leucinol, which is similar in structure to the base of the base, the base recognition of the base, and the similar structure of the aminic acid. L-valinol, L-phenylalaninolなどはLAT3でより Transportされることが知られていた. The applicant and the co-ordinator of this research are the Oba Oba of the Faculty of Engineering, Utsunomiya University, and the tumor-type LAT3 of the Utsunomiya University, which hinders the start of exploration.そのRESULTS PREPARED The result of the action, the strong compound that inhibits the effect of the action, and the strong compound that prevents the effect of the action, see the result (Jutabha, Ansai, Oba, the 135th session of the Kanto Conference of the Japan Medical Science Society).そこでApplicantらはLAT1とはdifferentなるcharacteristicsをholdつtumor-specific アミノAcid トランスポーターLAT3 によるMust be used to prevent acid transport The structure and activity information of supplementary compounds are based on the information, the creation of LAT3 and the inhibitory effect of LAT3, and the development of new root treatments are the purpose of this research. Design and synthesis of new LAT3 blocking candidate compoundsとで, LAT1 is different, LAT3 is different, LAT3 is similar, and LAT4 is specific and chemically structured. The results of the research were held on November 20, 2017 (Month) ~ November 22 (water) in Osaka.