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新規の心筋解糖系シグナロソームの発見とインスリン抵抗性心不全病態のエネルギー代謝

胰岛素抵抗性心力衰竭病理学中新型心脏糖酵解信号体和能量代谢的发现

基本信息

批准号：
23229006
负责人：
松原弘明
金额：
$ 97.01万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011-05-31 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23229006/
关键词：
心不全インスリン抵抗性エネルギー代謝

项目摘要

①心筋において、p53の下流標的蛋白であるTIGARは、解糖系の代謝を抑制しているが、TIGAR-KOマウスでは、ミトコンドリアの質を維持し、梗塞後のリモデリング抑制を来すことを発見した。エネルギー代謝およびミトファジーを介し心筋細胞の恒常性制御を行っていることを証明した。また圧負荷心不全モデルにおいては、TIGARは解糖系抑制により心不全悪化を来すことを証明発表した。②心筋細胞のカベオラに集積しているβ１受容体とMURCの役割について検討した。MURCは、β１受容体と心筋細胞膜に共局在しており、培養心筋細胞においてMURCをknockdownするとβ１受容体刺激によるcAMP産生抑制と心筋細胞肥大が抑制され、MURC-KOマウスではβ１受容体刺激による心肥大と圧負荷による心不全発症が抑制されることを見出した。これらの結果より、MURCがβ１受容体を介した心不全発症に重要な役割を果たしていることが明らかにできた。③心筋細胞死におけるARIAの機能解析を行うためにラット横紋筋細胞のH9C2を用いてARIAを発現する細胞株を作成した。DOX刺激による細胞死はARIA過剰発現により増加した。そのメカニズムとしてARIAはPTENの細胞膜局在を増加し、細胞生存シグナルであるPI3K/Aktを減弱させることを証明した。さらにARIA-KOマウスにDOXを投与してストレス誘導性心不全におけるARIAの機能を解析した。野生型マウスではDOX投与により心筋細胞死・左室壁の菲薄化・心筋線維化が発生し、心収縮能は低下した。一方、ARIA-KOでは心収縮能は有意に維持されており、心筋細胞死・左室壁の菲薄化・心筋線維化はいずれも軽減していた。これら結果からARIAはPTEN/PI3Kパスウェイの調節を介して心筋細胞死を制御し、ストレス誘導生心不全の発症に関与していることが明らかにできた。

(1) TIGAR inhibits the metabolism of glycogen system, and TIGAR-KO inhibits the metabolism of glycogen after infarction. A study on the regulation of the homeostasis of cardiac muscle cells TIGAR is the proof of incomplete load reduction. (2) The accumulation of β1 receptors and MURC activities in cardiac muscle cells MURC knockdown, inhibition of cAMP production and inhibition of cardiac hypertrophy due to β 1 receptor stimulation, inhibition of cardiac insufficiency due to β1 receptor stimulation, and inhibition of cardiac hypertrophy due to β1 receptor stimulation. The result is that MURC is a β1 receptor, and the heart is not completely healthy. (3) The function analysis of ARIA in cardiac muscle cells was carried out. DOX stimulation increases cell death and ARIA overproduction. ARIA has demonstrated an increase in PTEN cell membrane status and a decrease in PI3K/Akt cell survival. ARIA-KO DOX has been used to analyze ARIA's functions. Wild-type DOX injection and cardiac muscle cell death, left ventricular wall thinning, cardiac muscle line maintenance, cardiac contraction energy reduction One side, ARIA-KO heart contraction can be intentionally maintained, heart muscle cells die, left ventricular wall thinning, heart muscle line maintenance, heart muscle line reduction. ARIA PTEN/PI3K is the regulatory agent for cardiac arrest and cardiac insufficiency.