動脈硬化に中心的役割を果たす骨髄由来細胞を標的とした治療法の開発

开发针对在动脉硬化中发挥核心作用的骨髓来源细胞的疗法

• 批准号: 23591098
• 负责人: 岩田 洋
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23591098/
• 关键词: 分子血管病態学; 血管リモデリング; 骨髄由来細胞; 平滑筋細胞; 分化

本研究は動脈硬化に際し、骨髄由来細胞がどのような役割を果たしているのかを解明し、骨髄由来細胞をターゲットにした治療法を確立するのが目的である。これまでに、以下の知見が明らかとなった。1)SMα-actin-EGFPレポーターマウス骨髄を野生型に移植した骨髄置換(キメラ)マウスに対し血管病変形成を誘導し、病変を含む血管組織を採取、細胞を単離した上で表面マーカー発現・機能G遊走能、増殖能などの解析を行った結果、血管病変に集簇する骨髄由来SMα-actin陽性細胞は、マクロファージ、あるいは単球の形質を有しながら、血管平滑筋細胞や線維芽細胞に発現するSMα-actinも同時に発現している。2)マクロファージのサブタイプの中でも炎症を促進すると考えられるM1マクロファージの形質を強く発現していることが示されたたことから、血管病変において観察される骨髄由来SMα-actin陽性細胞は、さまざまな臓器で繊維化などの臓器リモデリングに寄与するとされるcirculating florocytesと相同性を有する可能性がある。3)M1マクロファージに強く発現する祓面マーカー(CD11by,Ly-6c)を発現しているSMα-actin-EGFPレポーターマウスの骨髄細胞を、血管障害モデルマウス末梢血に混入したところ、障害血管の新生内膜のみならず中膜や外膜にもGFP陽性細胞の集簇を認めたため、動脈硬化においてSMα-actinを発現しながら骨髄由来の主にM1マクロファージの形質を有する平滑筋"様"細胞が重要な役割を果たしていること、などが明らかとなった。3)さ大動脈リモデリングを発症する新たなマウスモデルを用いて大動脈リモデリングのメカニズムを解析したところ、障害に対して急性期に局所で放出される物質、TNFαが犬動脈破裂に対し重要な防御的役割を担っていることを明らかにした。その後、TNFαノックアウトマウスに対し血管障害モデルを行った場合、障害後の生存曲線が野生型に比して明らかに低下すること、さらにその死因は80%以上の確率で大動脈破裂であることが明らかとなった。4)さらに、マクロファージそのサブタイプとして、M1(炎症促進)、M2(炎症抑制)などを有することに着目し、骨髄由来平滑筋様細胞(骨髄由来SMα-actin陽性細胞)がむしろM1に属しており、炎症促進効果を有すること、さらには一旦M1形質を発現した細胞と、逆のM2細胞が相互に入れ替わる可能性を明らかにした。以上から、骨髄由来SMα-actin陽性細胞は血管のリモデリングにおいて、重要な機能を果たしており、この細胞特異的な治療法を開発することは動脈硬化治療に際しきわめて有効である可能性が示唆された。

This study は arteriosclerosis に interstate し cells, bone marrow origin が ど の よ う な "を cut fruit た し て い る の か を interpret し cells, bone marrow origin を タ ー ゲ ッ ト に し た therapy を establish す る の が purpose で あ る. Youdaoplaceholder2 れまでに. The following is the knowledge of が clearly ら となった となった. 1) SM alpha actin - EGFP レ ポ ー タ ー マ ウ ス bone marrow を wild-type に transplantation し た bone marrow replacement (キ メ ラ) マ ウ ス に し seaborne induced vascular disease - forming を し, disease - を む vascular tissue を take, cell を 単 from し た で on surface マ ー カ ー 発 now function G can wander, rights can yield な ど の parsing line を っ た results, vascular disease - に set Cluster す る bone marrow origin SM alpha actin positive cells は, マ ク ロ フ ァ ー ジ, あ る い は 単 ball の character を have し な が ら や line d bud, vascular smooth muscle cells に 発 now す る SM alpha actin も simultaneously に 発 now し て い る. 2) マ ク ロ フ ァ ー ジ の サ ブ タ イ プ の in で も inflammation を promote す る と exam え ら れ る M1 マ ク ロ フ ァ ー ジ の character strong を く 発 now し て い る こ と が shown さ れ た た こ と か ら, vascular disease - に お い て 観 examine さ れ る bone marrow origin SM alpha actin positive cells は, さ ま ざ ま な viscera で 繊 dimensions な ど の viscera リ モ デ リ ン グ Youdaoplaceholder0 is similar to するとされるcirculating florocytesと を has the possibility of する がある. 3) M1 マ ク ロ フ ァ ー ジ に strong く 発 now す る oninousness surface マ ー カ ー (CD11by, Ly - 6 c) を 発 now し て い る SM alpha actin - EGFP レ ポ ー タ ー マ ウ ス の を bone marrow cells, blood vessels, handicap of モ デ ル マ ウ に ス peripheral blood mixed with し た と こ ろ, handicap of vascular の neointimal の み な ら ず membrane や in outer membrane に も GFP Positive cells の cluster を recognize め た た め, arteriosclerosis に お い て SM alpha actin を 発 now し な が ら bone marrow origin の main に M1 マ ク ロ フ ァ ー ジ の character を have す る smooth muscle cells "others" を cut fruit た が important な service し て い る こ と, な ど が Ming ら か と な っ た. 3) さ artery リ モ デ リ ン グ を 発 disease す る new た な マ ウ ス モ デ ル を with い て artery リ モ デ リ ン グ の メ カ ニ ズ ム を parsing し た と こ ろ, handicap of に し seaborne て acute に bureau released で さ れ る material, TNF alpha dog が artery rupture に し important seaborne な cut defense battle を bear っ て い る こ と を Ming ら か に し た. After そ の, TNF alpha ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に し vascular handicap of seaborne モ デ ル を line っ た occasion, after the handicap of の survival curve が wild-type に than し て Ming ら か に low す る こ と, さ ら に そ は の the cause of death by more than 80% の probabilistic で artery rupture で あ る こ と が Ming ら か と な っ た. 4) さ ら に, マ ク ロ フ ァ ー ジ そ の サ ブ タ イ プ と し て, M1 (promote inflammation), M2 (restrain inflammation) な ど を have す る こ と に with mesh し smooth muscle others of the origins, bone marrow cells (bone marrow origin SM alpha actin positive cells) が む し ろ M1 に genus し て お り, inflammation, promote the unseen fruit を す る こ と, さ ら に は once M1 form quality を 発 now し た cells と, inverse の M2 が に into each other for わ れ る possibility を Ming ら か に し た. Above か ら, bone marrow origin SM alpha actin positive cells は vascular の リ モ デ リ ン グ に お い て, the important function of な を fruit た し て お り, こ の を open cell specific な therapy 発 す る こ と は atherosclerosis treatment に interstate し き わ め て have sharper で あ が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Development and Implementation of an Advanced Coronary Angiography and Intervention Database System

先进冠状动脉造影和干预数据库系统的开发和实施

• DOI: 10.1536/ihj.53.35
• 发表时间: 2012
• 期刊: International Heart Journal
• 影响因子: 1.5
• 作者: Kohro T;Iwata H;Fujiu K;Manabe I;Fujita H;Haraguchi G;Morino Y;Oguri A;Ikenouchi H;Kurabayashi M;Ikari Y;Isobe M;Ohe K;Nagai R
• 通讯作者: Nagai R

Prognostic implication of macrocytosis on adverse outcomes after coronary intervention

• DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.11.044
• 发表时间: 2012-03-01
• 期刊: ATHEROSCLEROSIS
• 影响因子: 5.3
• 作者: Myojo, Masahiro;Iwata, Hiroshi;Nagai, Ryozo
• 通讯作者: Nagai, Ryozo

Aliskiren in combination with valsartan exerts synergistic protective effects against ventricular remodeling after myocardial infarction in mice

• DOI: 10.1038/hr.2011.136
• 发表时间: 2012-01-01
• 期刊: HYPERTENSION RESEARCH
• 影响因子: 5.4
• 作者: Higashikuni, Yasutomi;Takaoka, Minoru;Sata, Masataka
• 通讯作者: Sata, Masataka