Studien zur Pathogenese und Prävention des Diabetes durch Immunmodulation von Makrophagen und T-Lymphozyten in der IDDM-Ratte, einem neuen Typ 1 Diabetes Tiermodell

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In dem neuen Tiermodell des insulinpflichtigen Diabetes mellitus (Typ 1 Diabetes Mellitus, T1DM), der LEW.1AR1/Ztm-iddm Ratte, wurde ein apoptotischer ß-Zelltod als Ursache für die Entstehung der diabetischen Stoffwechsellage identifiziert. In dem beantragten Projekt soll der Verlauf der Diabetesentstehung analysiert werden, insbesondere die frühen morphologischen Veränderungen und die Infiltrationsstadien der Pankreasinseln. In den Pankreata sollen einerseits alle Subpopulationen der einwandernden immunkompetenten Zellen mit den von ihnen produzierten Zytokinen charakterisiert werden; andererseits sollen die ß-Zellen und Duktuszellen als Vorläuferzellen durch den Nachweis aktivierter Caspasen unter Einbeziehung von Modulatoren wie den Bcl-2-Proteinen und dem Fas/Fas L-System in der initialen Phase der apoptotischen Schädigung dargestellt werden. Dabei bietet sich die Möglichkeit, das Konzept des Th1-/Th2-Lymphozytenshifts in der Pathogenese des Diabetes zu überprüfen. Die Darstellung der verschiedenen immunkompetenten Zellarten sowie der MHC Klasse I und II Oberflächenmarker erfolgt immunhistochemisch. Der Zytokinnachweis soll mittels ELISA-Nachweis und auf mRNA-Ebene mittels in-situ PCR-Technik durchgeführt werden. Zur Erfassung von Frühveränderungen werden Pankreata des diabetischen sowie des nicht diabetischen Hintergrundstamms ab dem 45. Lebenstag zu verschiedenen Zeitpunkten ultrastrukturell untersucht. Diese Ansätze werden es ermöglichen, Verlauf und Mechanismus der ß-Zellschädigung in diesem neuen T1DM-Tiermodell zu analysieren sowie die histopathologischen Veränderungen mit denjenigen im Zytokinmuster in den Langerhansschen Inseln zu korrelieren.