神経形成期における癌原遺伝子Evi1の役割

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本研究は嗅覚ニューロン幹細胞の増殖と嗅覚ニューロンへの分化制御におけるEvi1遺伝子の役割解明を主眼としている。計画に沿って、マウスの嗅覚神経発生段階におけるEvi1遺伝子の発現を調べると、Hes1,3,5遺伝子ノックアウトマウスの尖端部幹細胞でEvi1遺伝子の発現量が減少していることが確認された。このことからNotch-Hes経路によりEvi1遺伝子の発現が制御されている可能性が示唆された。また、Evi1遺伝子は神経前駆細胞にも発現しており、特に胚形成期に嗅上皮(OE)においてSox2とNotch2陽性のAP幹細胞群に多く認められたことより、Evi1遺伝子が細胞周期の進行をコントロールして前駆細胞の増殖複製期からの離脱を制御している可能性を示した。Evi1ミュータントマウスのAP細胞では細胞周期の短縮が認められ、この短縮はOE領域の減少を引き起こしていた。OE幹細胞増殖の維持にはNotch-Hes経路並びにbHLH転写因子の一つであるMash1が不可欠なことが知られており、これによりOE前駆細胞におけるEvi1遺伝子の発現はHesおよびMash1に制御されないことを明らかにした。Evi1ミュータントにおけるNotch2とHes1の発現が通常と異なりOEの基底部に発現していたことから、Evi1ミュータントにおいてNotchシグナルになんらかの阻害作用があった可能性が考えられた。さらにはNotchシグナル下においてEvi1がHes1の発現調節を行うかの検討とEvi1による神経幹細胞自己増殖調節のメカニズムについて詳細な検討を行なっている。現在これらの結果をまとめ論文執筆の準備中である。神経幹細胞におけるPrdm遺伝子群の役割は明らかにされておらず、本研究はPrdm遺伝子であるEvi1の嗅覚神経における役割を初めて明らかにしたことから極めて学術的意義の高い重要な研究である。