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アポトーシス誘導活性ダイメリック環状ペプチド、クロプトシンの全合成研究

具有凋亡诱导活性的二聚环肽凝血素的全合成研究

基本信息

批准号：
09J06107
负责人：
芝原摂也
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、アポトーシスの抑制、誘導の制御が様々な疾患の治療薬の開発に繋がることが明らかとなり、世界中でアポトーシス抑制、誘導物質の探索が行われている。クロプトシンはこのような背景のもと、梅沢らによって放線菌の培養液から単離された化合物であり、主に脾臓、膵臓のがん細胞に対し極めて強力なアポトーシス誘導活性を示す。構造的には、ピロロインドリンカルボン酸、D-バリン、S-ピペラジン酸、R-ピペラジン酸、O-メチル-L-セリン、D-スレオニンからなる環状ヘキサペプチドの二量体である点が特徴であり、インドリン骨格の6位に塩素原子を持つ非常にまれなアルカロイドである。その特異な構造、生物活性を有する本化合物の全合成達成は大きな意義を持つと考えられる。"本研究は、クロプトシンの全合成を通して、誘導体合成に有用かつ量的供給を可能にする効率的合成法を確立し、アポトーシスの分子機構解明に貢献することを目的としている。昨年度までにコア部であるピロロインドリンと残りのペプチド合成は完了していた。そこで、本年度はまず、コア部とペプチド鎖の縮合を試みた。しかし、種々検討を行ったが、縮合体は得られなかった。クロプトシンの特徴である2量体という構造がコア部の量的供給を困難にし、検討の効率を悪くしていた。そこで、クロプトシンと同様に6位に塩素原子を持つコア部を含む環状ヘキサペプチドで、単量体の抗生物質NW-G01を新たに合成標的とした。その全合成を達成することはクロプトシン合成経路を確立する際の参考になると考えた。まず、コア部とペプチドの縮合では、コア部の3級水酸基を保護することで、ジペプチドと高収率で縮合することを見出した。その後、残りのペプチドと縮合し、NW-G01の初の全合成を達成した。よって、本合成法を用いることでクロプトシンの全合成が達成できると考えられる。

In recent years, the development of therapeutic agents for the inhibition and induction of drug substances has been in progress in the world. The results showed that the compounds in culture medium of actinomycetes were isolated from the culture medium of actinomycetes and showed strong induction activity against the cells. The structural structure of the ring is characterized by the presence of a ring, a The total synthesis of these compounds is significant due to their unique structure and biological activity. The aim of this study is to establish efficient synthesis methods for the synthesis of complex molecules and to contribute to the elucidation of their molecular mechanisms. Last year, the number of people in the United States was reduced to 1,000. This year, the company will try to reduce the number of employees. The first is the first time that the Chinese government has made a decision on this issue. The characteristics of the two components of the structure are difficult to supply, and the efficiency of the structure is low. A new synthetic target of antibiotic substance NW-G01 was synthesized by using the same method as the 6-position biotin atom. The total synthesis of the system is achieved through the establishment of a comprehensive synthesis circuit. The condensation rate of the three kinds of organic acids in the two kinds of organic acids is higher than that in the organic acids. The synthesis of NW-G01 was completed. This synthesis method is used to achieve total synthesis.