新規抗マラリア剤アルテミシニン及びキニ-ネ類縁体の完全合成と作用機構の解明

新型抗疟药物青蒿素和奎宁类似物的全合成及其作用机制的阐明

• 批准号: 09270202
• 负责人: 井原 正隆
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09270202/
• 关键词: 新規化学療法剤; ホモプロトベルベリン; ビシクロ[6.4.0]ドデカン; キニ-ネ誘導体; インドールアルカロイド; アルテミシニン誘導体; 有機合成; 多環性化合物

(1)ホモプロトベルベリン誘導体:プロトベルベリンアルカロイドの生合成機構を範として、フェネチルイソキノリン誘導体のN-オキシドから誘導した7員環構造を持つホモプロトベルベリン体は熱帯熱マラリア原虫に対してEC_<50>6.8×10^<-7>Mの活性を示し、毒性比も10倍以上であった。そこで数種の誘導体を新規に合成し、活性を検討している。なお、前記化合物とプロトベルベリン誘導体とを比較することは、活性と置換基およびコンホメーションとの関連を明らかにする上で興味深い。(2)ビシクロ[6.4.0]ドデカン誘導体:スルホンに対して分子内ミカエル反応に引き続いてのアルキル化、脱離反応をone potで行って得た8員環化合物は熱帯熱マラリア原虫に対してEC_<50>1.9×10^<-8>Mの活性を示した。そこで関連化合物について活性を検討した。(3)アルテミシニン誘導体:アルテミシニンおよびその類縁体の合成ルートを開発する目的でトリエンの分子内ディールス・アルダー反応を行い、鍵合成中間体となる双環性化合物を収率良く得ることができた。現在、一重項酸素酸化反応等によって、エンドパーオキシド部を構築し、アルテミシニン様の抗マラリア活性が期待される化合物への誘導を検討中である。また、全合成研究と同時に、キク科植物のクソニンジンから、アルテミシニン酸を単離し、現在アルテミシニン誘導体への変換を行っている。上記以外に、分子内二重ミカエル反応、間接電解反応等を利用して、複雑な多環性化合物を数多く合成しており、これらの中から有効な抗マラリア活性を示すリ-ド化合物の発見が期待される。

(1)N-ring structure of the inducer is maintained in a 7-membered ring structure, and the activity of the inducer is shown to be more than 10 times that of the thermal zone parasite EC_<50>6.8×10^<-7>M. Several inducers can be synthesized under new regulations and their activities can be evaluated. The relationship between the activity and the substitution group of the above compounds is very interesting. (2)An 8-membered ring compound was obtained from a single pot of EC_1.9 × 10 ^M. The activity of <50>EC_1.9 ×10^<-8>M was demonstrated by the reaction of an 8-membered ring to an intracellular molecule. The activity of related compounds was investigated. (3)The synthesis of bicyclical compounds was developed for the purpose of synthesis of bicyclical compounds. Now, a series of acid acidification reactions, such as the construction of the anti-drug moiety, the development of anti-drug activity and the induction of anti-drug activity of these compounds are under discussion. The research on total synthesis and transformation of the chemical system of plants in different families is carried out simultaneously. In addition to the above, the use of intramolecular double reaction, indirect electrolytic reaction, etc., complex polycyclic compounds are expected to be synthesized in a number of ways, such as in the presence of anti-cyclic activity.

项目成果

井原正隆 他1名: "Natural Product Reports" The Royal Society of Chemistry, 16 (1997)

Masataka Ihara 和其他 1 人：“天然产物报告”英国皇家化学学会，16 (1997)

井原正隆 他2名: "A Mild Oxidative Transformationof Nitro Compounds into Ketones by Tetrapropylammonium Perruthenate" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 3. 207-209 (1997)

Masataka Ihara 和另外 2 人：“四丙基高钌酸铵将硝基化合物温和氧化转化为酮”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，3. 207-209 (1997)。

井原正隆 他4名: "Influence of a 2-Fluoro Substituent on Diastereoselectivity in 1,3-Dipolar Cycloadditions of Nitrons" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 20. 3043-3052 (1997)

Masataka Ihara 和其他 4 人：“2-氟取代基对硝基 1,3-偶极环加成反应中非对映选择性的影响”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 (1997)。

井原正隆 他3名: "Facil Construction of Spirobicyclic Skeletons by Intramolecular Aldol Reaction : Simple Formal Synthesis of (±)-Spirojatamol and (±)-Erythrodiene" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 3. 189-190 (1997)

Masataka Ihara 和其他 3 人：“通过分子内羟醛反应轻松构建螺二环骨架：(±)-Spirojatamol 和 (±)-Erythrodiene 的简单形式合成”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1。 (1997)

井原正隆 他2名: "Synthesis of Chiral Intermediate of Quinine Alkaloids and (+)-Dihydroantirhine" J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1. 4. 365-369 (1997)

Masataka Ihara 和另外 2 人：“奎宁生物碱和 (+)-二氢安提尔碱的手性中间体的合成”J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1. 4. 365-369 (1997)。