新規抗マラリア剤アルテミシニン及びキニ-ネ類縁体の完全合成と構造活性相関

新型抗疟药青蒿素和奎宁类似物的全合成及构效关系

• 批准号: 08281201
• 负责人: 井原 正隆
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08281201/
• 关键词: キニ-ネ; アルテミシニン; 活性酵素; 抗マラリア剤; チロホリン; インドールアルカロイド; ツブロシン; 細胞毒

まず、抗マラリア剤として古くから利用されているキニ-ネの類縁体の合成を目的として、分子内二重ミカエル反応、間接電解反応を用いての高立体選択的環化反応、新規キラル合成素子の開拓等を行い、数多くの有機化合物を合成した。これら合成研究の過程で製造した化合物の一部について抗マラリア原虫活性試験を実施した。その結果、熱帯夜マラリア原虫に対して最も強い活性(EC_<50> : 2.5×10^<-8> M)を示したツブロシンはプロモエステルの間接電解還元によって立体選択的に得た6員環化合物より誘導した。その環化合物績体はキニ-ネアルカロイドの合成中間体ともなった。またスクリーニングの過程で、マウス乳癌由来FM3A細胞に対して強い毒性(EC_<50> : 1×10^<-8> M)を示したチロホリンは、アミドエステルの分子内二重ミカエル反応のよって極めて効率よく合成した。その結果、本手法を応用して数多くのフェナンスロインドリチジン類縁体の合成が可能となった。一方、強力な抗マラリア作用を示すアルテミシニン及びその類縁体の合成ルートを開発する目的で分子内二重ミカエル反応あるいはラジカル還元反応の利用を検討した。これらの合成ルートとは別に、トリエンの分子内ディールス・アルダー反応によって双環性化合物を合成する方法を確立した。今後、この反応成績体より活性酸素を利用して、エンドパーオキシド部を構築し、アルテミシニン様の抗マラリア活性が期待される化合物群を合成する計画である。

ま ず, resisting マ ラ リ ア tonic と し て ancient く か ら using さ れ て い る キ ニ - ネ の class try body の synthetic を purpose と し て, intramolecular double ミ カ エ ル 応, indirect electrolytic anti 応 を with い て の high three-dimensional sentaku cyclization 応, new rules キ ラ ル synthetic element child の pioneering を い, more く の を synthetic organic compounds し た. <s:1> れら synthesis research <e:1> process で manufacturing of <s:1> た compound <e:1> a に を て て て anti-<s:1> ラリア protozoan activity test を implementation of た. そ の results, hot 帯 night マ ラ リ ア parasite に し seaborne て most strong も い activity (EC_ (50 > : 2.5 * 10 ^ < - > 8 M) を shown し た ツ ブ ロ シ ン は プ ロ モ エ ス テ ル の indirect electrolysis also yuan に よ っ て stereoscopic sentaku に た 6 member ring compounds よ り induced し た. Youdaoplaceholder0 cyclocyclic compound carcass キニ キニ-ネア カロ カロ ド ド ド ド synthetic intermediate と と なった なった. ま た ス ク リ ー ニ ン グ で の process, マ ウ ス origin FM3A breast cancer cells に し seaborne て strong い toxicity (EC_ (> 50:1 x 10 ^ < - > 8 M) を shown し た チ ロ ホ リ ン は, ア ミ ド エ ス テ ル の intramolecular double ミ カ エ ル anti 応 の よ っ て extremely め て sharper rate よ く synthetic し た. そ の results, the gimmick を 応 with し て more く の フ ェ ナ ン ス ロ イ ン ド リ チ ジ ン types の synthetic が may try と な っ た. Side, powerful な マ ラ リ を ア role す ア ル テ ミ シ ニ ン and び そ の class try body の synthetic ル ー ト を open 発 す る purpose で intramolecular double ミ カ エ ル anti 応 あ る い は ラ ジ カ ル also yuan against 応 の using を beg し 検 た. こ れ ら の synthetic ル ー ト と は に, ト リ エ ン の intramolecular デ ィ ー ル ス · ア ル ダ ー anti 応 に よ っ て 2-ring を sex compounds synthesis す を る method established し た. In the future, こ の anti 応 result body よ を り acid active element using し て, エ ン ド パ ー オ キ シ ド を build し, ア ル テ ミ シ ニ ン others の resistance マ ラ リ ア active が expect さ れ る を synthetic compound group す る project で あ る.

项目成果

Y. Tokunaga: "1, 3-Dipolar Cycloaddition of 1-Carboxynitrone : Different Stereoselectivity Caused by Salt Effect" Tetrahedron Lett.3734. 6157-6160 (1996)

Y. Tokunaga：“1-羧基硝酮的 1, 3-偶极环加成：盐效应引起的不同立体选择性”Tetrahedron Lett.3734。

M. Ihara: "Stereoselecrive Construction of Copaborneol and Longiborneol Frameworks by Intermolecular Double Michael Reaction" J. Org. Chem.618. 6414-6421 (1996)

M. Ihara：“通过分子间双迈克尔反应立体选择性构建 Copaborneol 和 Longiborneol 框架”J. Org。

M. Ihara: "Synthesis of Benzo [a] quinolizines by the Intramolecular Double Michael Reaction under Three Different Conditions" Heterocycles. 441. 531-536 (1997)

M. Ihara：“三种不同条件下通过分子内双迈克尔反应合成苯并[a]喹嗪”杂环。

M. Ihara: "Synthesis of Six-Membered Compounds by Enviromentally Friendly Cyclization Using Indirect Electrolysis" J. Org. Chem. 612. 677-684 (1996)

M. Ihara：“利用间接电解通过环境友好环化合成六元化合物”J. Org。

M. Ihara: "Facile Construction of Biocycio [6. 4. 0] dodecane System Interamolecular Michael Addition of Sulfonyl Carbanion" J. Chem. Soc., Chem. Commun.

M. Ihara：“磺酰碳负离子的 Biocycio [6. 4. 0] 十二烷系统分子间迈克尔加成的简便构建”J. Chem。