Angeborene Immunabwehr und septische Kardiomyopathie: Die Bedeutung des Toll-like-Rezeptors-4 für die myokardiale Kontraktilität

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Bei der schweren Sepsis ist die gestörte Pumpfunktion des Herzens immer öfter lebensbegrenzend, da aufgrund der heutigen Möglichkeiten die meisten anderen Organfunktionen durch differenzierte extrakorporale Techniken zu ersetzen sind. Neuere Erkenntnisse lassen die Vermutung zu, dass ein erst kürzlich charakterisierter Rezeptor des angeborenen Immunsystems (Toll like Rezeptor 4, TLR-4) Anteile gramnegativer Bakterien erkennt und über verschiedene intrazelluläre Signaltransduktionswege die myokardiale Kontraktilität erheblich beeinträchtigt. In dem vorliegenden Projekt sollen diese intrazellulären Signaltransduktionswege näher charakterisiert und in ihrer funktionellen Bedeutung gewertet werden. Hierzu sollen vergleichende Experimente an gesunden und TLR-4 defizienten (TLR-4D) Herzmuskelzellen nach Stimulation mit Endotoxin duchgeführt werden. Die Funktion der Herzmuskelzellen soll durch eine Videoanalyse der Sarkomerverkürzung gemessen und die intrazellulären Ca2+-Gradienten quantifiziert werden. Die intrazellulären Signaltransduktionswege sollen durch molekularbiologische Untersuchungen der Expression und Aktivität relevanter Kinasen und Transkriptionsfaktoren charakterisiert werden. Die klinische Relevanz des vorliegenden Versuchsvorhabens liegt in der potentiellen Möglichkeit, TLR-4 und somit die myokardiale Funktion therapeutisch zu beeinflussen.