Regulation und Bedeutung antimikrobieller Peptide in der intestinalen Immunabwehr und Homöostase

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Der Nachweis membranständiger Toll-like Rezeptoren (TLR) und intrazellulärer Sensoren (NOD2/CARD15) des angeborenen Immunsystems in intestinalen Epithelzellen weisen verstärkt auf eine aktive, die rein physikalische Barrierefunktion ergänzende Rolle dieser Zellen im Rahmen von Abwehr- und Immunreaktionen hin. Im Epithel exprimierte antimikrobielle Peptide könnten dabei wirksamste Effektormoleküle repräsentieren. Es ist zum jetzigen Zeitpunkt jedoch unklar, ob und welche mikrobiellen Organismen oder Bestandteile dieser Organismen nach Kontakt mit dem intestinalen Epithel die Expression antimikrobieller Peptide induzieren und über welche Rezeptoren und Signaltransduktionswege dies vermittelt wird. In dem beantragten Projektvorhaben sollen deshalb ex-vivo an humanen Biopsien unterschiedlicher akut oder chronisch entzündlicher Krankheitsentitäten sowie an isolierten primären intestinalen Epithelzellen systematische Expressionsmuster der für bakterielle Liganden spezifischen TLRs 2, 4 und 5 sowie der alpha- und beta-Defensine, des Cathelicidins LL-37 und der Rnase7 erhoben werden. Eine detaillierte Charakterisierung der Potenz TLR 2, 4 oder 5 spezifischer Stimuli sowie involvierter Signaltransduktionswege soll anschließend in-vitro unter Verwendung primärer und immortalisierter Zellen erfolgen. Von besonderem Interesse ist dabei, ob es im differenzierten Epithel nach apikaler Stimulation der Zellen (TLR 2 und 4) oder nach basolateralem Kontakt (TLR 5) zur Induktion der Expression antimikrobieller Peptide kommt. In diesem Zusammenhang sind auch indirekte, bislang nicht charakterisierte Regulationsmechanismen durch Freisetzung von Mediatoren aus subepithelial gelegenen Zellpopulationen nach Stimulation mit bakteriellen Liganden zu berücksichtigen. Von herausragendem Interesse ist ferner, die Bedeutung sezernierter antimikrobieller Peptide bei der Wahrung der luminalen Homöostase einerseits sowie andererseits bei der Wiederherstellung der intestinalen Integrität und Barrierefunktion zu charakterisieren. Zu den Zielmechanismen könnten dabei neben Proliferation und Migration intestinaler Epithelzellen auch die Induktion weiterer protektiver Substanzen wie z.B. Muzine zählen. Ergebnisse des beantragten Projektvorhabens sollen zur Klärung der physiologischen, der intestinalen Homöostase zugrunde liegenden Mechanismen beitragen und gleichzeitig das Verständnis der Pathophysiologie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen erweitern. Beides ist letztendlich von besonderer Bedeutung für die Entwicklung spezifischerer Therapieoptionen zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen.