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SPHK/S1Pシグナリングによるβセクレターゼ制御機構の解析

SPHK/S1P信号传导β-分泌酶控制机制分析

基本信息

批准号：
21790061
负责人：
高杉展正
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

高齢化社会を迎え、アルツハイマー病(AD)は大きな社会問題となっている。その発症機序には、β及びγセクレターゼによる2段階の切断によりAmyloid precursor protein (APP)から生じるAβ分子の患者脳内での蓄積が深く関与している。申請者らは脂質セカンドメッセンジャーとして機能することが知られるSphingosine-1-phoaphate (S1P)の産生酵素であるSphingosine kinase (SPHK)がβセクレターゼを介してAβ産生機構影響を与えることを見出していた。本年度は細胞内S1Pの量が実際にβセクレターゼ活性に影響して、AD発症に寄与する可能性があるか検討することを主眼として以下の研究を進めた。1.S1P代謝酵素によるβセクレターゼ活性制御機構に対する影響の解析2.SPHKの過剰発現がAβ産生機構に与える影響の解析結果として分子機構の異なるS1P代謝酵素であるSGPL1、SGPP1の発現によりヒト由来のAβおよびβセクレターゼ産物であるβCTFの産生が有意に抑制されることを見出した。またSPHKの一つであるSPHK2の発現は酵素活性依存的にAβ、βCTF産生を増加させることが明らかになったこれらの結果から、これまでに明らかでなかったSPHK/S1Pシグナル、特に細胞内S1Pの量が神経細胞におけるβセクレターゼの活性を制御していることが示唆された。S1P量は免疫応答、神経細胞へのストレスなどにより影響をうける可能性があることから、AD発症機構に関与していることも考えられる。本研究成果から、今後SPHKおよびS1P代謝酵素をターゲットとしたAD根本治療薬の創薬につながることが期待される。

The high level of social development is welcomed, and the disease (AD) is greatly affected. The mechanism of the development of the disease is that the accumulation of Aβ molecules in the patient's body is deeply related to the cleavage of the two stages of the Aβ precursor protein (APP). The applicant is responsible for the production of Sphingosine-1-phosphate (S1P) by the enzyme Sphingosine kinase (SPHK). This year, we have made progress in the study of the effect of intracellular S1P on β-cell activity and the possibility of AD development. 1. Analysis of the influence of β-CCT on the mechanism of S1P metabolic enzymes 2. Analysis of the influence of SPHK on the mechanism of Aβ-production and the difference of molecular mechanism on the production of SGPL1 and SGPP1. SPHK/S1P production is dependent on enzyme activity, and the production of Aβ and βCTF is increased. S1P levels are related to immune responses, neurocellular responses, and AD development mechanisms. The results of this study are expected in the future for SPHK and S1P metabolic enzymes.