アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 14017052
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14017052/
• 关键词: βアミロイド前駆体蛋白質; βセクレターゼ阻害剤; hydroxyethylamine; 基質遷移状態; コンビナトリアルケミストリー; aza-version Payne転位反応; O, N-acyl転位反応; ペプチドイソスター

アミロイドβペプチドは、アルツハイマー病の老人斑の主成分であり、膜貫通型の蛋白質であるβアミロイド前駆体蛋白質(β-amyloid precursor protein : APP)がβセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されて生じる。著者はアミロイドβペプチドの生成を抑制すべくβセクレターゼの阻害剤の創製に着手した。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害剤のデザインとしては、基質遷移状態に基づいた「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む化合物が有用であると考えられた。著者は、以前からペプチド性医薬品の化学合成に関する研究を行っており、昨年度「aza-version Payne転位反応」と「O, N-acyl転位反応」を鍵基本反応とするHDI含有ペプチドミメティックスの効率的合成法を確立した。今年度、本法を用いて、コンビナトリアルケミストリー的に多数のHDI含有ペプチドを合成し、強いβセクレターゼ阻害活性を有するリード化合物の創出を目指した。その中からβセクレターゼ阻害活性が数十nMの化合物(分子量約900)を発見した。なお、本阻害剤は同時にassayして比較した市販品(ペプチド研究所、分子量1,650)の約5倍の活性を有しており(分子量は約半分)、今後βセクレターゼの阻害剤の創製研究を遂行するにあたって、十分な活性を有していると考えられる。今後、これをリード化合物として、低分子化、非ペプチド化、生体内安定化、高活性化、BBBの透過性の上昇に関する研究を行い、医薬品としてのプロフィールを向上させることを考えている。このような生体内安定性やBBB透過性の上昇のための分子変換に役立つジペプチドイソスターとして、適度な疎水性を有する(E)-アルケン型ジペプチドイソスター、(Z)-フルオロアルケン型ジペプチドイソスター、及び、塩基性を有する還元型ジペプチドイソスターがあり、今年度これらの立体選択的合成法を開発した。

β-amyloid precursor protein (APP) is the main component of senile plaque, which is characterized by β-amyloid precursor protein (APP), β-amyloid precursor protein (APP), β-amyloid precursor protein (APP) and γ-amyloid precursor protein (APP). The author starts with the creation of a barrier to the production of beta drugs. Since β-Celetata is not available as an apertured collicular agent, it has been found that compounds containing "hydroxyethylamine-type polymer additives (HDI)" based on matrix migration states are useful. The author has conducted research on chemical synthesis of various pharmaceutical products in the past, and established a synthesis method containing the efficiency of aza-version Payne reaction and O, N-acyl reaction in the past. This year, the method is used in the production of HDI compounds containing high molecular weight, high molecular weight and high molecular weight. A compound (molecular weight about 900) with an inhibitory activity of tens of nM was discovered. This inhibitor is about 5 times more active than the commercially available inhibitor (molecular weight 1,650) and will be used in future research on the creation of β-inhibitors. In the future, the research on chemical compounds, low molecular weight, non-chemical compounds, in vivo stabilization, high activity, BBB permeability enhancement, medical products and chemical compounds will be carried out. The molecular transformation of the in vivo stability and BBB permeability increase, and the development of a synthetic method for the stereoselective synthesis of (E)-Aliquot type,(Z)-Aliquot type, and (Z)-Aliquot type, and (Z)-Aliquot type.

项目成果

Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of ψ[(E)-CH=CMe]-and ψ[(Z)-CH=CMe]-type dipeptide isosteres by organocopper-mediated anti-S_N2' reaction"Org Lett. 4. 1051-1054 (2002)

Oishi S 等人：“通过有机铜介导的抗 S_N2 反应非对映选择性合成 ψ[(E)-CH=CMe]-和 ψ[(Z)-CH=CMe]-型二肽电子等排体”Org Lett。 4. 1051-1054（2002）

Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of new ψ[(E)-CH=CMe]-and ψ[[(Z)-CH=CMe]-type alkene dipeptide isosteres by organocopper reagents and application to conformationally restricted cyclic RGD peptidomimetics"J Org Chem. 67. 6162-6173 (2002)

Oishi S 等人：“通过有机铜试剂非对映选择性合成新的 ψ[(E)-CH=CMe]-和 ψ[[(Z)-CH=CMe]-型烯烃二肽等排物，并应用于构象限制的环状 RGD肽模拟物”J Org Chem. 67. 6162-6173 (2002)

Tamamura H, et al.: "Reduction of peptide character of HIV protease inhibitors that exhibit nanomolar potency against multi-drug resistant HIV-1 strains"J.Med.Chem.. (In press). (2003)

Tamamura H 等人：“减少 HIV 蛋白酶抑制剂的肽特征，对多重耐药 HIV-1 菌株表现出纳摩尔效力”J.Med.Chem..（正在出版）。

Tamamura H, et al.: "Efficient stereoselective synthesis of peptidomimetics containing hydroxyethylamine dipeptide isosteres utilizing the aza-Payne rearrangement and O, N-acyl transfer reactions"J Chem Soc, Perkin Trans 1. 2002. 577-580 (2002)

Tamamura H 等人：“利用氮杂-Payne 重排和 O, N-酰基转移反应有效立体选择性合成含有羟乙胺二肽电子等排体的拟肽”J Chem Soc，Perkin Trans 1. 2002. 577-580 (2002)

Oishi S, et al.: "Diastereoselective synthesis of ψ[(E)-CMe=CH]-and ψ[(E)-CMe=CMe]-type dipeptide isosteres based on organocopper-mediated anti-S_N2' reaction"Org Lett. 4. 1055-1058 (2002)

Oishi S 等人：“基于有机铜介导的抗 S_N2 反应，非对映选择性合成 ψ[(E)-CMe=CH]-和 ψ[(E)-CMe=CMe]-型二肽电子等排体”Org Lett .4.1055-1058 (2002)