アミロイドβペチプドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻割剤の合成研究

抑制β淀粉样肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 13210078
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 3.01万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13210078/
• 关键词: βセクレターゼ阻害剤; hydroxyethylamine型イソスター; aza-Payne転位反応; O, N-acyl転位反応; 立体選択的合成法; コンビナトリアルケミストリー

アミロイドβペプチドは、βアミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ及びγセクレターゼによって切断されて生じる。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼであることから、阻害剤のデザインとして、切断部位に、基質遷移状態に基づいたhydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)を含む化合物が有用であると考えられる。今年度著者は、このHDIを含有する化合物の効率的合成法を開発し、種々のβセクレターゼ阻害剤の合成に応用した。まず、通常の有機合成反応で用いられている液相法にて、スウェーデン型APPの切断部位を上記のHDIに変換したユニットを含む化合物をモデル化合物として、以下の反応の開発を行った。我々が見い出した種々の医薬リード化合物の合成に有用な"Aza-version Payne転位反応"と"O, N-acyl転位反応"を鍵基本反応として、HDI含有化合物の立体選択的合成法を確立した。さらに、以上のような合成を固相担体上で行う方法を確立し、これにより、現在コンビナトリアルケミストリー的に、多数の化合物を合成しており、有用なβセクレターゼ阻害剤の発見を目指している。ところで、これらペプチドをリードとする化合物の最大の問題点は、血液脳関門(BBB)の透過性がよくないということである。このことからBBB透過性向上のためには、活性に関与しないアミド結合を疎水性の性質を有するジペプチドイソスターに変換することが望ましいと考えられる。著者は適度な疎水性を有する(E)-アルケン型や(Z)-フルオロアルケン型ジペプチドイソスターの立体選択的合成法を確立しており、このイソスターを導入することにより、BBB透過性の向上が期待できる。しかも、このイソスター導入は、同時に生体内安定性を向上させることにつながり、阻害剤の高活性非ペプチド化が可能である。今後、このような点に留意して有用なβセクレターゼ阻害剤の創製を目指す。

アミロイドβペプチドは, βアミロイド pre-body protein (APP)がβセクレターゼ and びγセクレターゼによってcut off されて生じる. βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼであることから, blocking agent, cutting site, matrix migration state, base The hydroxyethylamine type hydroxyethylamine type のジペプチドイソスター(HDI) is a useful compound containing hydroxyethylamine. This year's authors are: HDI, an efficient synthesis method for compounds containing する, をkai発し, and 々のβセクレターゼ, a synthetic method for hindering the synthesis of する compounds and した.まず、Using the いられている liquid phase method for normal organic synthesis reaction, にて、スウェーデン type APP’s cutting part をNote that the HDI に変 change the したユニットをcontaining compound をモデル compound として, and the following の濜の开発を行った. I am using the synthesis method of the medical compound and the "Aza-version Payne 転 Position Reaction" and "O," The synthesis method of N-acyl's N-position reaction and を-bond basic reaction and the stereoselective synthesis of HDI-containing compounds have been established.さらに、The above method of synthesizing のような on a solid phase support has been established. これにより、Now コンビナトリアルケミストリー's に, most of the compounds を synthetic しており, useful なβセクレターゼobstruction の発见を Eye refers to している. The biggest problem with ところで and これらペプチドをリードとする compoundsは、The permeability of blood barrier (BBB) is がよくないということである.このことからBBB permeability upward のためには, active に switch and しないアミド combined を疎水The nature of sex is the same as the nature of sex. Author: Moderate water-based を有する(E)-アルケンTYPE や(Z)-フルオロアルケンTYPE ジペプチドイソスターの立The synthesis method of body selection is established, the introduction of このイソスターを, and the improvement of BBB permeability are expected.しかも、このイソスターIntroduction は、At the same time, the stability in the body is improved させることにつながり, and the high-activity non-ペプチド化が that blocks the につながる is possible. From now on, we will pay attention to the usefulness of the このようなPointにして and the なβセクレターゼ hindering the creation of the こののcreation しす.

项目成果

A.Otaka, H.Tamamura, et al.: "Synthesis of (Z)-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres Utilizing Organocopper-Mediated Reduction of γ,γ-Difluoro-α,β-enoates"Tetrahedron Lett.. 42・2. 285-287 (2001)

A.Otaka、H.Tamamura 等人：“利用有机铜介导的 γ,γ-二氟-α,β-烯酸还原合成 (Z)-氟烯烃二肽等排体”Tetrahedron Lett.. 42・2。 287（2001）

A.Otaka, H.Tamamura, et al.: "New Access to α-Substituted (Z)-Fluoroalkene Dipeptide Isosteres Utilizing Organocopper Reagents under 'Reduction-oxidative Alkylation (R-OA)' Conditions"Tetrahedron Lett.. 42・2. 5443-5446 (2001)

A.Otaka、H.Tamamura 等：“在‘还原-氧化烷基化 (R-OA)’条件下利用有机铜试剂获得 α-取代 (Z)-氟烯烃二肽等排体的新途径”Tetrahedron Lett.. 42・2 .5443-5446 (2001)

S.Oishi, H.Tamamura et al.: "Stereoselective Synthesis of a Set of Two Functionalized (E)-Alkene Dipeptide Isosteres of L-Amino Acid-L-Glu and L-Amino acid-D-Glu"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001・19. 2445-2451 (2001)

S.Oishi、H.Tamamura 等人：“L-氨基酸-L-Glu 和 L-氨基酸-D-Glu 的一组两种功能化 (E)-烯烃二肽等排体的立体选择性合成”J. Chem。学会，珀金翻译。 1. 2001・19。

H.Tamamura, et al.: "Efficient Stereoselective Synthesis of Peptidomimetics Containing Hydroxyethylamine Dipeptide Isosteres Utilizing the Aza-Payne Rearrangement and O, N-Acyl Transfer Reactions"J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002・5. 577-580 (2002)

H. Tamamura 等人：“利用 Aza-Payne 重排和 O,N-酰基转移反应有效立体选择性合成含有羟乙胺二肽等排体”J. Chem.，Perkin Trans. 1。 -580 (2002)