アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 16015266
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015266/
• 关键词: アルツハイマー病; αセクレターゼ活性; βセクレターゼ阻害剤; PK-C活性化剤; アミロイドβペプチド; ジアシルグリセロール; γ-lactone; protein kinase C

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。

アルツハイマーゼガの开発を目综合して、 formerly から(1)βセクレターゼ hinder the creation and research of 剤の、およびRecently (2)αセクレターゼActivity Enhancement をObject refers to PK-C Activated PK-C Creation Research を行っている. The main components of age spots in Aβ disease are Aβ and Aβ precursor protein. Quality(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによってcut offされて生じるペプチドである. (1) I have successfully received clinical HIV from 々は and エイズのprotease inhibitor introduction されている「hydroxyethylamine typeのジペプチドイソスター(HDI)」を抯Initial のβセクレターゼ扤TK-3を见い出している. This year, we are focusing on research related to the structure and activity of TK-3 based on TK-3, and we are focusing on the low-molecular and highly active medical drug TK-3. Specific parts, large parts, P1, P3 water-based parts, P1 'The direction of the side lock of the position, the arrangement of the P2'-P4' position, and the modification of the position. As a result, the important information about the structure and activity of the molecule シミュレーションを using the した structural activity-related により and sub-なる compounds was obtained. (2)また、APPはβセクレターゼで Cut offされずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって Cut off されるとharmlessなp3 fragment を生じる. Recently protein kinase C (PK-C) のアゴニストが, APPのα Cut off を Increase Strength し, Result にAβ の Generation を Inhibition することが reportされたことにより、I am 々はαセクレターゼActive を嗗强するようなPK-C Activated のcreated も行った. Recently, I have used the structurally fixed gamma-lactone (γ-lactone) to use the intrinsic properties of PK-C.リセロール(DAG)をcyclized することにより, PK-C のstrong なアゴニスト(DAG-lactone) をsynthesized した. This year, the optimization of the compound's PK-C combination formula and the elucidation of the formula are carried out. Resultとして、swelling ulcerプロモーターとして知られるphorbol The ester has a PK-C binding activity comparable to that of a DAG-lactone inducer and has been successfully developed. Uru, now αセクレターゼActivity and Uru influence, etc., and Professor Hachiro Sugimoto and Professor Hachiro Sugimoto are jointly researching Yakujin.

项目成果

Stromal cell-derived factor 1-mediated CXCR4 signaling in rat and human cortical neural progenitor cells

• DOI: 10.1002/jnr.20045
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Peng, H;Huang, YL;Zheng, JL
• 通讯作者: Zheng, JL

Identification of a CXCR4 antagonist, a T140 analog, as an anti‐rheumatoid arthritis agent

• DOI: 10.1016/j.febslet.2004.05.056
• 发表时间: 2004-07
• 期刊: FEBS Letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: H. Tamamura;Miho Fujisawa;K. Hiramatsu;Makiko Mizumoto;H. Nakashima;N. Yamamoto;A. Otaka;N. Fujii

Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol. 20. The Search for an Elusive Binding Site on Protein Kinase C (PK-C) through Relocation of the Carbonyl Pharmacophore along the sn-1 Side Chain of DAG-lactones.

二酰基甘油的构象受限类似物。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Med.Chem. 47
• 作者: H.Tamamura;V.E.Marquez;et al.
• 通讯作者: et al.

Germinal center dark and light zone organization is mediated by CXCR4 and CXCR5

• DOI: 10.1038/ni1100
• 发表时间: 2004-09-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Allen, CDC;Ansel, KM;Cyster, JG
• 通讯作者: Cyster, JG

Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl)alanine]-Type(E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC131.

[L-精氨酸，L/D-3-(2-萘基)丙氨酸]-型(E)-烯烃二肽电子等排体的立体选择性合成及其在CXCR4拮抗剂FC131的伪肽类似物的合成和生物学评价中的应用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Med.Chem. 48
• 作者: H.Tamamura;N.Fujii;et al.
• 通讯作者: et al.