アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

基本信息

  • 批准号:
    16015266
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.84万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。
ア ル ツ ハ イ マ ー disease treatment 薬 の open 発 を refers し て, before か ら (1) beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic の research &develop, お よ び recently (2) the alpha セ ク レ タ ー ゼ active の raised strong を refers し た PK - C activation tonic の research &develop を line っ て い る. ア ル ツ ハ イ マ ー disease の senile plaque の principal component で あ る ア ミ ロ イ ド beta ペ プ チ ド (A beta) は, ア ミ ロ イ ド 駆 body protein (APP) before が beta セ ク レ タ ー ゼ, お よ び gamma セ ク レ タ ー ゼ に よ っ て cut さ れ て raw じ る ペ プ チ ド で あ る. (1) I 々 は, エ イ ズ の clinical で successful を 収 め た kind 々 の HIV protease resistance against tonic に import さ れ て い る "hydroxyethylamine の ジ ペ プ チ ド イ ソ ス タ ー (HDI)" を containing む の initial beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic TK - 3 を see い out し て い る. This year, TK - 3 を に し た tectonic active phase masato research を に line い energy, medical 薬 と し て の プ ロ フ ィ ー ル が upward す る よ う に low molecular chemical と highly reactive chemical を refers し た. Specific に は, big き く points け て 3 つ の parts and P1, P3 a の 疎 water-based ポ ケ ッ ト, P1 'lock の の side direction, P2, P4' の match column, を タ ー ゲ ッ ト と し て modified し た. Results と し て, molecular シ ミ ュ レ ー シ ョ ン を using し た tectonic active phase masato に よ り, な る compounds variations in の た め の important な intelligence を た. (2) ま た, APP は beta セ ク レ タ ー ゼ で cut さ れ ず に, alpha セ ク レ タ ー ゼ, お よ び, gamma セ ク レ タ ー ゼ に よ っ て cut さ れ る と harmless な p3 fragment を raw じ る. Recently protein kinase C (PK - C) の ア ゴ ニ ス ト が, App の alpha cut に を raised strong し, the results A beta の を inhibition of す る こ と が report さ れ た こ と に よ り, I 々 は alpha セ ク レ タ ー ゼ active を raised strong す る よ う な PK - C activeness tonic の created も line っ た. I 々 は recently, tectonic immobilized テ ン プ レ ー ト (gamma - lactone) を い て PK - C の endogenous ア ゴ ニ ス ト で あ る ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル (DAG) を cyclization す る こ と に よ り, PK - C の strength な ア ゴ ニ ス ト (DAG - lactone) を synthetic し た. This year, the research on the optimization of this compound <s:1> テ プレ プレ ト ト ト <s:1> and the explanation of the およびPK-Cと binding pattern <s:1> was conducted を and った. Results と し て, swollen sores プ ロ モ ー タ ー と し て know ら れ る phorbol ester に match す る PK - C combined with active を す る DAG - induced body lactone を have る こ と に successful し て お り, alpha now セ ク レ タ ー に ゼ activity and え る impact を, sugimoto eight professor lang と の joint research に よ り into め て い る.

项目成果

期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Stromal cell-derived factor 1-mediated CXCR4 signaling in rat and human cortical neural progenitor cells
  • DOI:
    10.1002/jnr.20045
  • 发表时间:
    2004-04-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Peng, H;Huang, YL;Zheng, JL
  • 通讯作者:
    Zheng, JL
Identification of a CXCR4 antagonist, a T140 analog, as an anti‐rheumatoid arthritis agent
  • DOI:
    10.1016/j.febslet.2004.05.056
  • 发表时间:
    2004-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.5
  • 作者:
    H. Tamamura;Miho Fujisawa;K. Hiramatsu;Makiko Mizumoto;H. Nakashima;N. Yamamoto;A. Otaka;N. Fujii
  • 通讯作者:
    H. Tamamura;Miho Fujisawa;K. Hiramatsu;Makiko Mizumoto;H. Nakashima;N. Yamamoto;A. Otaka;N. Fujii
Germinal center dark and light zone organization is mediated by CXCR4 and CXCR5
  • DOI:
    10.1038/ni1100
  • 发表时间:
    2004-09-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    30.5
  • 作者:
    Allen, CDC;Ansel, KM;Cyster, JG
  • 通讯作者:
    Cyster, JG
Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl)alanine]-Type(E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC131.
[L-精氨酸,L/D-3-(2-萘基)丙氨酸]-型(E)-烯烃二肽电子等排体的立体选择性合成及其在CXCR4拮抗剂FC131的伪肽类似物的合成和生物学评价中的应用。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2005
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    H.Tamamura;N.Fujii;et al.
  • 通讯作者:
    et al.
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玉村 啓和其他文献

HIV外被タンパク質gp120を標的とするインドール型低分子CD4ミミックの創製研究
针对 HIV 外壳蛋白 gp120 的吲哚型小分子 CD4 模拟物的创建研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    廣田 雄樹;鳴海 哲夫;橋本 智恵;吉村 和久;原田 恵嘉;大附 寛幸;三浦 智行;五十嵐 樹彦;相川 春夫;野村 渉;松下 修三;玉村 啓和
  • 通讯作者:
    玉村 啓和
HIV再活性化に伴うアポトーシス誘導能を用いたHIVリザーバー除去に資する新たな Shock & Kill療法の可能性
一种新的 Shock & Kill 疗法的可能性,该疗法利用诱导与 HIV 重新激活相关的细胞凋亡的能力来去除 HIV 储存库
  • DOI:
  • 发表时间:
    2019
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    松田 幸樹;服部 真一朗;土屋 亮人;小早川 拓也;潟永 博之;吉村 和久;岡 慎一;遠藤 泰之;玉村 啓和;満屋 裕明;前田 賢次
  • 通讯作者:
    前田 賢次
HIV潜伏感染細胞を標的とした新規治療薬開発に有効なin vitro評価系の開発
建立有效的体外评价系统,用于开发针对HIV潜伏感染细胞的新治疗药物
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    1.松田 幸樹;服部 真一朗;土屋 亮人;小早川 拓也;大橋 南美;野村 渉;原田 恵嘉;佐藤 賢文;吉村 和久;玉村 啓和;満屋 裕明;前田 賢次
  • 通讯作者:
    前田 賢次
HIV感染症の根治へ向けたプロテインキナーゼC活性化剤の創製
研制蛋白激酶C激活剂以彻底治愈HIV感染
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    42.石井 貴大;小早川 拓也;松田 幸樹;吉村 和久;辻 耕平;満屋 裕明;前田 賢次;玉村 啓和
  • 通讯作者:
    玉村 啓和
その他の真菌症(ムーコル、トリコスポロン、フサリウム)
其他真菌病(毛霉、毛孢子菌、镰刀菌)
  • DOI:
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    廣田 雄樹;鳴海 哲夫;橋本 智恵;吉村 和久;原田 恵嘉;大附 寛幸;三浦 智行;五十嵐 樹彦;相川 春夫;野村 渉;松下 修三;玉村 啓和;時松一成
  • 通讯作者:
    時松一成

玉村 啓和的其他文献

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  • 发表时间:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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環状ペプチド誘導体を活用した標的選択的ハイブリッド型中分子医薬品の創製
利用环肽衍生物创建靶点选择性杂化中分子药物
  • 批准号:
    24K02144
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究
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  • 批准号:
    16017250
  • 财政年份:
    2004
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
CXCR4とgp41をダブルターゲットとした人工設計型HIV侵入阻害剤の創製研究
研究创建双重靶向 CXCR4 和 gp41 的人工设计的 HIV 进入抑制剂
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    $ 3.84万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究
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    15016062
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    2003
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HIV外皮蛋白断片gp41-C34を基にした人工設計型細胞融合阻害剤の創製研究
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  • 批准号:
    14021051
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    2002
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    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究
抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究
  • 批准号:
    14017052
  • 财政年份:
    2002
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
アミロイドβペチプドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻割剤の合成研究
抑制β淀粉样肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究
  • 批准号:
    13210078
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
HIV外皮蛋白断片gp41-C34を基にした人工設計型細胞融合阻害剤の創製研究
基于HIV外壳蛋白片段gp41-C34人工设计细胞融合抑制剂的研究
  • 批准号:
    13226055
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
低分子CXCR4アンタゴニストT140を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究
基于低分子CXCR4拮抗剂T140的抗艾滋病治疗药物的研发
  • 批准号:
    13771330
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
低分子CXCR4アンタゴニストT22を基盤構造とした抗エイズ治療薬の開発研究
基于低分子CXCR4拮抗剂T22的抗艾滋病治疗药物的研发
  • 批准号:
    10180214
  • 财政年份:
    1998
  • 资助金额:
    $ 3.84万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
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作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了