アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 16015266
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015266/
• 关键词: アルツハイマー病; αセクレターゼ活性; βセクレターゼ阻害剤; PK-C活性化剤; アミロイドβペプチド; ジアシルグリセロール; γ-lactone; protein kinase C

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。

ア ル ツ ハ イ マ ー disease treatment 薬 の open 発 を refers し て, before か ら (1) beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic の research &develop, お よ び recently (2) the alpha セ ク レ タ ー ゼ active の raised strong を refers し た PK - C activation tonic の research &develop を line っ て い る. ア ル ツ ハ イ マ ー disease の senile plaque の principal component で あ る ア ミ ロ イ ド beta ペ プ チ ド (A beta) は, ア ミ ロ イ ド 駆 body protein (APP) before が beta セ ク レ タ ー ゼ, お よ び gamma セ ク レ タ ー ゼ に よ っ て cut さ れ て raw じ る ペ プ チ ド で あ る. (1) I 々 は, エ イ ズ の clinical で successful を 収 め た kind 々 の HIV protease resistance against tonic に import さ れ て い る "hydroxyethylamine の ジ ペ プ チ ド イ ソ ス タ ー (HDI)" を containing む の initial beta セ ク レ タ ー ゼ resistance against tonic TK - 3 を see い out し て い る. This year, TK - 3 を に し た tectonic active phase masato research を に line い energy, medical 薬 と し て の プ ロ フ ィ ー ル が upward す る よ う に low molecular chemical と highly reactive chemical を refers し た. Specific に は, big き く points け て 3 つ の parts and P1, P3 a の 疎 water-based ポ ケ ッ ト, P1 'lock の の side direction, P2, P4' の match column, を タ ー ゲ ッ ト と し て modified し た. Results と し て, molecular シ ミ ュ レ ー シ ョ ン を using し た tectonic active phase masato に よ り, な る compounds variations in の た め の important な intelligence を た. (2) ま た, APP は beta セ ク レ タ ー ゼ で cut さ れ ず に, alpha セ ク レ タ ー ゼ, お よ び, gamma セ ク レ タ ー ゼ に よ っ て cut さ れ る と harmless な p3 fragment を raw じ る. Recently protein kinase C (PK - C) の ア ゴ ニ ス ト が, App の alpha cut に を raised strong し, the results A beta の を inhibition of す る こ と が report さ れ た こ と に よ り, I 々 は alpha セ ク レ タ ー ゼ active を raised strong す る よ う な PK - C activeness tonic の created も line っ た. I 々 は recently, tectonic immobilized テ ン プ レ ー ト (gamma - lactone) を い て PK - C の endogenous ア ゴ ニ ス ト で あ る ジ ア シ ル グ リ セ ロ ー ル (DAG) を cyclization す る こ と に よ り, PK - C の strength な ア ゴ ニ ス ト (DAG - lactone) を synthetic し た. This year, the research on the optimization of this compound <s:1> テ プレ プレ ト ト ト <s:1> and the explanation of the およびPK-Cと binding pattern <s:1> was conducted を and った. Results と し て, swollen sores プ ロ モ ー タ ー と し て know ら れ る phorbol ester に match す る PK - C combined with active を す る DAG - induced body lactone を have る こ と に successful し て お り, alpha now セ ク レ タ ー に ゼ activity and え る impact を, sugimoto eight professor lang と の joint research に よ り into め て い る.

项目成果

Stromal cell-derived factor 1-mediated CXCR4 signaling in rat and human cortical neural progenitor cells

• DOI: 10.1002/jnr.20045
• 发表时间: 2004-04-01
• 期刊: JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
• 影响因子: 4.2
• 作者: Peng, H;Huang, YL;Zheng, JL
• 通讯作者: Zheng, JL

Identification of a CXCR4 antagonist, a T140 analog, as an anti‐rheumatoid arthritis agent

• DOI: 10.1016/j.febslet.2004.05.056
• 发表时间: 2004-07
• 期刊: FEBS Letters
• 影响因子: 3.5
• 作者: H. Tamamura;Miho Fujisawa;K. Hiramatsu;Makiko Mizumoto;H. Nakashima;N. Yamamoto;A. Otaka;N. Fujii

Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol. 20. The Search for an Elusive Binding Site on Protein Kinase C (PK-C) through Relocation of the Carbonyl Pharmacophore along the sn-1 Side Chain of DAG-lactones.

二酰基甘油的构象受限类似物。

• 发表时间: 2004
• 期刊: J.Med.Chem. 47
• 作者: H.Tamamura;V.E.Marquez;et al.
• 通讯作者: et al.

Germinal center dark and light zone organization is mediated by CXCR4 and CXCR5

• DOI: 10.1038/ni1100
• 发表时间: 2004-09-01
• 期刊: NATURE IMMUNOLOGY
• 影响因子: 30.5
• 作者: Allen, CDC;Ansel, KM;Cyster, JG
• 通讯作者: Cyster, JG

Stereoselective Synthesis of [L-Arg, L/D-3-(2-naphthyl)alanine]-Type(E)-Alkene Dipeptide Isosteres and its Application to the Synthesis and Biological Evaluation of Pseudopeptide Analogs of the CXCR4 Antagonist FC131.

[L-精氨酸，L/D-3-(2-萘基)丙氨酸]-型(E)-烯烃二肽电子等排体的立体选择性合成及其在CXCR4拮抗剂FC131的伪肽类似物的合成和生物学评价中的应用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: J.Med.Chem. 48
• 作者: H.Tamamura;N.Fujii;et al.
• 通讯作者: et al.