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アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

基本信息

批准号：
16015266
负责人：
玉村啓和
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、以前から(1)βセクレターゼ阻害剤の創製研究、および最近(2)αセクレターゼ活性の増強を目指したPK-C活性化剤の創製研究を行っている。アルツハイマー病の老人斑の主成分であるアミロイドβペプチド(Aβ)は、アミロイド前駆体蛋白質(APP)がβセクレターゼ、およびγセクレターゼによって切断されて生じるペプチドである。(1)我々は、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型のジペプチドイソスター(HDI)」を含む最初のβセクレターゼ阻害剤TK-3を見い出している。今年度、TK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するように低分子化と高活性化を目指した。具体的には、大きく分けて3つの部位、P1,P3位の疎水性ポケット、P1'位の側鎖の方向、P2'-P4'位の配列、をターゲットとして修飾した。結果として、分子シミュレーションを利用した構造活性相関により、次なる化合物変換のための重要な情報を得た。(2)また、APPはβセクレターゼで切断されずに、αセクレターゼ、および、γセクレターゼによって切断されると無害なp3断片を生じる。最近protein kinase C (PK-C)のアゴニストが、Appのα切断を増強し、結果的にAβの生成を抑制することが報告されたことにより、我々はαセクレターゼ活性を増強するようなPK-C活性化剤の創製も行った。我々は最近、構造固定化テンプレート(γ-lactone)を用いてPK-Cの内因性アゴニストであるジアシルグリセロール(DAG)を環化することにより、PK-Cの強力なアゴニスト(DAG-lactone)を合成した。今年度、本化合物のテンプレートの最適化、およびPK-Cとの結合様式の解明等の実験を行った。結果として、腫瘍プロモーターとして知られるphorbol esterに匹敵するPK-C結合活性を有するDAG-lactone誘導体を得ることに成功しており、現在αセクレターゼ活性に与える影響等を、杉本八郎教授との共同研究により進めている。

In the past,(1) research on the creation of β-inhibitors, and more recently (2) research on the enhancement of α-inhibitors activity. The main component of the aging spots of the disease is beta protein (Aβ), beta protein (APP), beta protein (Aβ), beta protein (A β protein), beta protein (A β protein (1)We successfully introduced the first HIV protease inhibitor, called hydroxyethylamine-type protein inhibitor (HDI), including TK-3. This year, TK-3 gene structure activity related research efforts in the field of medicine, medicine and medicine to improve the molecular weight of high activity The specific position of P1, P3, P1 'and P2' is different, the orientation of P2'-P4' is different, and the modification is different. As a result, important information about the structural activity of compounds was obtained. (2)The APP has a beta cut, alpha cut, gamma cut, and a harmless p3 cut. Recently, protein kinase C (PK-C) activity has increased, and as a result, Aβ production has been suppressed. Recently, we have synthesized PK-C's intrinsic loss factor (DAG) by using the structure immobilization factor (γ-lactone) to cyclize PK-C's DAG-lactone. This year, the optimization of the temperature of the compound, the solution of the combination of PK-C, etc. were carried out. The results showed that the DAG-lactone inducer was successfully obtained from the phorbol ester and the PK-C binding activity of the phorbol ester. Professor Sugimoto Hachiro made joint research on the PK-C binding activity.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Stromal cell-derived factor 1-mediated CXCR4 signaling in rat and human cortical neural progenitor cells

DOI：
10.1002/jnr.20045
发表时间：
2004-04-01
期刊：
JOURNAL OF NEUROSCIENCE RESEARCH
影响因子：
4.2
作者：
Peng, H;Huang, YL;Zheng, JL
通讯作者：
Zheng, JL

Identification of a CXCR4 antagonist, a T140 analog, as an anti‐rheumatoid arthritis agent

DOI：
10.1016/j.febslet.2004.05.056
发表时间：
2004-07
期刊：
FEBS Letters
影响因子：
3.5
作者：
H. Tamamura;Miho Fujisawa;K. Hiramatsu;Makiko Mizumoto;H. Nakashima;N. Yamamoto;A. Otaka;N. Fujii
通讯作者：
H. Tamamura;Miho Fujisawa;K. Hiramatsu;Makiko Mizumoto;H. Nakashima;N. Yamamoto;A. Otaka;N. Fujii

Conformationally Constrained Analogues of Diacylglycerol. 20. The Search for an Elusive Binding Site on Protein Kinase C (PK-C) through Relocation of the Carbonyl Pharmacophore along the sn-1 Side Chain of DAG-lactones.

二酰基甘油的构象受限类似物。