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アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

基本信息

批准号：
15016062
负责人：
玉村啓和
金额：
$ 4.03万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

以前から、アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、βセクレターゼ阻害剤の創製研究を行っている。老人斑の主成分であるアミロイドβペプチドは、βアミロイド前駆体蛋白質(APP)がβおよびγセクレターゼによって切断されて生じる。著者は、βセクレターゼによるAPPの切断部位を基にした基質遷移状態模倣型の阻害剤を合成した。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼfamilyに属することから、阻害剤のデザインとしては、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型ジペプチドイソスター(HDI)」を含む化合物が有用であると考えられた。そこで、自身のペプチド性医薬品の化学合成に関する知識と技術を用い、HDI含有ペプチドミメティックスのコンビナトリアルケミストリー的合成法を確立した。本法を用いて多数の化合物を合成し、強い酵素阻害活性を有する最初のHDI含有βセクレターゼ阻害剤TK-3を創出した。今年度、このTK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するよう低分子化と高活性化を目指した。まず、リード化合物TK-3を基にして、その構成アミノ酸を順次アラニンに置換する、Alaスキャン、および、両末端からのアミノ酸の削除を行い、βセクレターゼ阻害活性の変化を評価し、構造活性相関のデータを蓄積した。結果として、阻害剤中のP_3,P_2',P_4のアミノ酸残基が活性発現に(この順番で)重要であり.阻害剤の大きさとしてP_4-P_2'が必要であることがわかった。これらの情報は、低分子化、高活性化、非ペプチド化、BBBの透過性の上昇、生体内安定化に関する研究を行う上で有用になると考えられる。また、BBB透過性や生体内安定性の向上のための分子変換に役立つジペプチドイソスターの1つとして、(E)-アルケン型ジペプチドイソスターが挙げられるが、本年度SmI_2による一電子還元反応により種々のアルキルアルデヒドユニットを導入する本イソスターの効率的合成法を開発した。

In the past, the study on the prevention and treatment of diseases and diseases in the past has been conducted in the field of medical treatment. The main components of senile plaque are β-prostaglandin (APP), β-prostaglandin (β), β-prostaglandin (β), gamma-ray (γ), β-prostaglandin (β), β-probody protein (β), β-prostaglandin (β), β-prostaglandin (β-β), β- The author, β, and β are responsible for the cut-off part of the APP, which is called "blocking" and "synthetic". β-family has been successfully used in the production of various chemicals, such as hydroxylamine. it contains compounds containing compounds that are useful for the detection of chemical compounds. The chemical synthesis of sexual medicine products, chemical synthesis, knowledge and technology application, and HDI contains the chemical synthesis method of chemical synthesis and the use of knowledge and technology. This method uses most of the compounds to synthesize and strengthen the inhibitory activity of enzymes. The initial HDI contains β-phenotypic acid to block the growth of TK-3. This year, TK-3 basic chemical engineering activity phase research is focused on the development of high molecular weight, low molecular weight, high activity and high activity. The compounds TK-3, β-lactamase, β-lactic acid, acid, Results it was found that the activity of acid residues was very important in the process of prevention and treatment. It is necessary to block the price of P _ 4murp2' in the hospital. It is useful to study the effects of low molecular weight, high activation, inactivation, inactivation, BBB permeation, and stabilization in vivo. The safety of BBB in vivo is very high, and the molecular stability is very high. This year, there is a significant increase in the molecular stability in vivo. This year, there is a significant increase in the molecular stability in vivo. This year, there is a significant increase in the molecular stability in vivo. This year, there is a significant increase in the level of environmental stability in vivo. This year, there is a significant increase in the level of environmental stability in vivo. This year, there are significant differences between the two groups.