アミロイドβペプチドの蓄積を抑制するβセクレターゼ阻害剤の合成研究

抑制淀粉样蛋白β肽积累的β分泌酶抑制剂的合成研究

• 批准号: 15016062
• 负责人: 玉村 啓和
• 金额: $ 4.03万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016062/
• 关键词: アルツハイマー病; βセクレターゼ阻害剤; hydroxyethylamine; 基質遷移状態模倣型; ジペプチドイソスター; (E)-アルケン; コンビナトリアルケミストリー; アスパルチルプロテアーゼ

以前から、アルツハイマー病治療薬の開発を目指して、βセクレターゼ阻害剤の創製研究を行っている。老人斑の主成分であるアミロイドβペプチドは、βアミロイド前駆体蛋白質(APP)がβおよびγセクレターゼによって切断されて生じる。著者は、βセクレターゼによるAPPの切断部位を基にした基質遷移状態模倣型の阻害剤を合成した。βセクレターゼがアスパルチルプロテアーゼfamilyに属することから、阻害剤のデザインとしては、エイズの臨床で成功を収めた種々のHIV protease阻害剤に導入されている「hydroxyethylamine型ジペプチドイソスター(HDI)」を含む化合物が有用であると考えられた。そこで、自身のペプチド性医薬品の化学合成に関する知識と技術を用い、HDI含有ペプチドミメティックスのコンビナトリアルケミストリー的合成法を確立した。本法を用いて多数の化合物を合成し、強い酵素阻害活性を有する最初のHDI含有βセクレターゼ阻害剤TK-3を創出した。今年度、このTK-3を基にした構造活性相関研究を精力的に行い、医薬品としてのプロフィールが向上するよう低分子化と高活性化を目指した。まず、リード化合物TK-3を基にして、その構成アミノ酸を順次アラニンに置換する、Alaスキャン、および、両末端からのアミノ酸の削除を行い、βセクレターゼ阻害活性の変化を評価し、構造活性相関のデータを蓄積した。結果として、阻害剤中のP_3,P_2',P_4のアミノ酸残基が活性発現に(この順番で)重要であり.阻害剤の大きさとしてP_4-P_2'が必要であることがわかった。これらの情報は、低分子化、高活性化、非ペプチド化、BBBの透過性の上昇、生体内安定化に関する研究を行う上で有用になると考えられる。また、BBB透過性や生体内安定性の向上のための分子変換に役立つジペプチドイソスターの1つとして、(E)-アルケン型ジペプチドイソスターが挙げられるが、本年度SmI_2による一電子還元反応により種々のアルキルアルデヒドユニットを導入する本イソスターの効率的合成法を開発した。

Previous research on the development of anti-cancer drugs and anti-cancer drugs The main component of senile plaque is β-protein, β-protein precursor protein (APP), β-protein and γ-protein. The matrix migration state mimics the formation of the inhibitor.β-methylamine is the most effective inhibitor of HIV protein in the family. The knowledge and technology related to the chemical synthesis of its own pharmaceutical products are used, and the synthesis method of HDI including the selection of drugs is established. This method was used to synthesize most of the compounds and to create the enzyme inhibitor TK-3. This year, the TK-3 base structure activity related research efforts in the field of medicine, medicine and medicine to improve the molecular weight and high activity In addition, TK-3 is a compound with high molecular weight, high molecular weight, and high molecular weight. The results showed that P_3, P_2', P_4 residues were important for the activity development. P_4-P_2'is a necessary part of the resistance. This information is useful for research on low molecular weight, high activity, non-selectivity, BBB permeability increase and in vivo stabilization. In this paper, a new method for synthesizing the efficiency of the molecular transformation of BBB permeability and in vivo stability has been developed.

项目成果

H.Tamamura, et al.: "Synthesis of Potent β-Secretase Inhibitors Containing a Hydroxyethylamine Dipeptide Isostere and Their Structure-Activity Relationship Studies."Org.Biomol.Chem.. 1. 2468-2473 (2003)

H.Tamamura 等人：“含有羟乙胺二肽等排体的有效 β-分泌酶抑制剂的合成及其结构-活性关系研究。”Org.Biomol.Chem.. 1. 2468-2473 (2003)

H.Tamamura, et al.: "T140 Analogs as CXCR4 Aptagonists Identified as Anti-metastatic Agents in the Treatment of Breast Cancer."FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

H.Tamamura 等人：“作为 CXCR4 适体激动剂的 T140 类似物被鉴定为乳腺癌治疗中的抗转移剂。”FEBS Lett.. 550. 79-83 (2003)

T.Mori, H.Tamamura, et al.: "CXCR4 Antagonist Inhibits Stromal Cell-derived Factor 1-induced Migration and Invasion of Human Pancreatic Cancer"Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)

T.Mori、H.Tamamura 等：“CXCR4 拮抗剂抑制基质细胞衍生因子 1 诱导的人类胰腺癌的迁移和侵袭”Mol.Cancer Ther.. 3. 29-37 (2004)

J.O.Trent, H.Tamamura, et al.: "Lipid Bilayer Simulations of CXCR4 with Inverse Agonists and Weak Partial Agonists."J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

J.O.Trent、H.Tamamura 等人：“使用反向激动剂和弱部分激动剂对 CXCR4 进行脂质双层模拟。”J.Biol.Chem.. 278. 47136-47144 (2003)

A.Otaka, H.Tamamura, et al.: "Application of Samarium Diiodide (SmI_2)-induced Reduction of γ-Acetoxy-α,β-enoates with α-Specific Kinetic Electrophilic Trapping for the Synthesis of Amino Acid Derivatives."Chem.Commun.. 2003. 1834-1835 (2003)

A.Otaka、H.Tamamura 等人：“二碘化钐 (SmI_2) 诱导的 γ-乙酰氧基-α,β-烯酸酯还原与 α-特异性动力学亲电捕获在氨基酸衍生物合成中的应用。”Chem .通讯.. 2003. 1834-1835 (2003)