脳神経系におけるM-Rasの新奇機能とその分子機構の解明

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神経細胞が精密なネットワークを形成するために、その形成期に形態を制御するさまざまな分子が必要である。申請者はこれまでに、脳に多く発現しているR-Rasサブファミリーの1つであるM-Rasが樹状突起の成長を制御することを見いだした。しかしM-Rasの細胞内局在や活性化制御因子、エフェクターなどは未知のままだった。M-Rasのシグナル伝達機構の全容を、主に分子生物学的手法を用いて解明していくことが本研究の目的である。まずエフェクターを同定するために酵母two-hybrid法を用いて探索したところ、PICK1、Dynactin4、C12orf43を同定した。またC12orf43は新奇アイソフォームも同定した。これらはM-Rasに特異的かつ活性依存的に結合することを見いだした。PICK1はAMPA受容体の輸送、Dynactin4はオルガネラなどの輸送などに関与する報告があるため、M-Rasがこれらの機能に関与するのかどうかを調べたが、それらを示唆するデータは得られなかった。今後はM-Rasがこれらのタンパク質に結合して何をしているのかを解明していく必要がある。次にM-Rasの細胞内局在を調べたところ、軸索には局在化せず、樹状突起、特にシナプス後肥厚膜に局在化することを見いだした。一方でR-Rasは軸索に局在化することが知られている。同じR-Rasファミリー間で、細胞内局在が異なるというのは興味深い。現在はそのメカニズム解明を目指している。近年ではM-Rasの活性化因子が神経疾患と関与する報告、またC12orf43とM-Rasが冠動脈疾患でSNP解析において統計学的有為差が認められたという報告がなされた。M-Rasのシグナル伝達の理解することは脳神経系のみならず循環器系の疾患の治療薬の開発にもつながる可能性がある。