鳥類蝸牛有毛細胞再生におけるFgfシグナル, p27の働きと再生医療への応用

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内耳有毛細胞は音信号を電気信号に変換する重要な役割を担っているが、一度障害を受けると再生しないことから、永続的な感音難聴を引き起こす。鳥類で観察されるような自発的な機能的、形態的な有毛細胞再生を誘導できればヒトにおいても難聴治療が可能となるであろうと期待されているが、その手がかりは未だ見つかっていないのが現状である。有毛細胞の発生メカニズムを理解するために、FGF受容体の一つであるFgfr1の内耳における機能解析を目的とした研究を行ってきた。これまでに、Fgfr1は有毛細胞の正常な発生に必須であることは知られていたが、そのメカニズムは不明であった。Fgfr1の機能を欠損した変異マウスを解析することにより、有毛細胞前駆細胞領域であるProsensory domainのマーカーであるp27,Hes5,Hey2の発現が顕著に抑制されていることからFgfr1はProsensroy domainの形成を促進することにより有毛細胞の正常な発生に関与していることが明らかとなった。更に、Prosensory domainの形成が抑制された原因を調べるために幹細胞能維持に必須であると知られている転写因子の一つであるSox2の発現を調べた。その結果、Prosensory domainが形成される前(El2.5)に、Sox2の発現が抑制されていることが示された。また、下流因子を調べるためにアダプターたんぱくであるFrsの結合領域を欠損したFgfr1を発現するマウスを解析したところほぼ同様の結果が得られたことからFrsを介したシグナル経路がSox2のメンテナンスに関与していることが示された。これまでにFgfr1のリガンドとして知られているFgf20のノックアウトマウスではFgfr1のノックアウトマウスより弱い表現形が得られたことが報告されているため、他のリガンドと協調してSox2の発現調節を行っていることが示唆された。今回の結果は前駆細胞から有毛細胞への適切な分化にFgfr1を介したシグナルが必須であることを明らかにした研究であり有毛細胞の再生を考えた場合、大きな知見となることが予想される。