鳥類蝸牛有毛細胞再生におけるFgfシグナル, p27の働きと再生医療への応用

FGF信号和p27在禽耳蜗毛细胞再生中的作用及其在再生医学中的应用

• 批准号: 10J07266
• 负责人: 小野 和也
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J07266/
• 关键词: FGFシグナル; 有毛細胞; Sox2; Fgfr1; Frs2/3

内耳有毛細胞は音信号を電気信号に変換する重要な役割を担っているが、一度障害を受けると再生しないことから、永続的な感音難聴を引き起こす。鳥類で観察されるような自発的な機能的、形態的な有毛細胞再生を誘導できればヒトにおいても難聴治療が可能となるであろうと期待されているが、その手がかりは未だ見つかっていないのが現状である。有毛細胞の発生メカニズムを理解するために、FGF受容体の一つであるFgfr1の内耳における機能解析を目的とした研究を行ってきた。これまでに、Fgfr1は有毛細胞の正常な発生に必須であることは知られていたが、そのメカニズムは不明であった。Fgfr1の機能を欠損した変異マウスを解析することにより、有毛細胞前駆細胞領域であるProsensory domainのマーカーであるp27,Hes5,Hey2の発現が顕著に抑制されていることからFgfr1はProsensroy domainの形成を促進することにより有毛細胞の正常な発生に関与していることが明らかとなった。更に、Prosensory domainの形成が抑制された原因を調べるために幹細胞能維持に必須であると知られている転写因子の一つであるSox2の発現を調べた。その結果、Prosensory domainが形成される前(El2.5)に、Sox2の発現が抑制されていることが示された。また、下流因子を調べるためにアダプターたんぱくであるFrsの結合領域を欠損したFgfr1を発現するマウスを解析したところほぼ同様の結果が得られたことからFrsを介したシグナル経路がSox2のメンテナンスに関与していることが示された。これまでにFgfr1のリガンドとして知られているFgf20のノックアウトマウスではFgfr1のノックアウトマウスより弱い表現形が得られたことが報告されているため、他のリガンドと協調してSox2の発現調節を行っていることが示唆された。今回の結果は前駆細胞から有毛細胞への適切な分化にFgfr1を介したシグナルが必須であることを明らかにした研究であり有毛細胞の再生を考えた場合、大きな知見となることが予想される。

Inner ear hair cells have は sound signals を electric 気 に variations in す る cut を bear important な service っ て い る が, once handicap of を by け る と regeneration し な い こ と か ら, yong 続 な feeling difficult 聴 を lead き up こ す. Birds で 観 examine さ れ る よ う な since な 発 な function, form with hair-cell regeneration induced で を き れ ば ヒ ト に お い て も difficult 聴 が treatment can と な る で あ ろ う と expect さ れ て い る が, そ の hand が か り は だ not see つ か っ て い な い の が status quo で あ る. Born has clusters の 発 メ カ ニ ズ ム を understand す る た め に, FGF let body の つ で あ る Fgfr1 の inner ear に お け る function analytical を purpose と し た を line っ て き た. こ れ ま で に, Fgfr1 は has clusters の normal な 発 raw に must で あ る こ と は know ら れ て い た が, そ の メ カ ニ ズ ム は unknown で あ っ た. Function of Fgfr1 の を owe loss し た - different マ ウ ス を parsing す る こ と に よ り, have hair cells before 駆 で あ る Prosensory domain の マ ー カ ー で あ る p27 and Hes5, Hey2 の 発 now が 顕 the に inhibit さ れ て い る こ と か ら Fgfr1 は Prosensroy Domain の form を promote す る こ と に よ り has clusters の normal な 発 raw に masato and し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. More に, Prosensory domain の form が suppression さ れ た reason を adjustable べ る た め に stem cells can maintain に must で あ る と know ら れ て い る planning factor の written a つ で あ る Sox2 の 発 now を adjustable べ た. そ の results, Prosensory domain が form さ れ る (El2.5) before に, Sox2 の 発 now が inhibit さ れ て い る こ と が shown さ れ た. ま た, low factor を べ る た め に ア ダ プ タ ー た ん ぱ く で あ る Frs の combining domain を owe loss し た Fgfr1 を 発 now す る マ ウ ス を parsing し た と こ ろ ほ ぼ with others in the result of の が ら れ た こ と か ら Frs を interface し た シ グ ナ ル 経 road が Sox2 の メ ン テ ナ ン ス に masato and し て い る こ と が shown さ れ た. こ れ ま で に Fgfr1 の リ ガ ン ド と し て know ら れ て い る Fgf20 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は Fgfr1 の ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス よ り weak い performance form が ら れ た こ と が report さ れ て い る た め, he の リ ガ ン ド と coordination し て Sox2 の 発 now line adjustment を っ て い る こ と が in stopping さ れ た. Today back cells の results before は 駆 か ら has clusters へ の appropriate な differentiation に Fgfr1 を interface し た シ グ ナ ル が must で あ る こ と を Ming ら か に し た research で あ り has clusters の regeneration を exam え た occasions, big き な knowledge と な る こ と が to think さ れ る.

项目成果

マウス内耳有毛細胞発生におけるFgfr1-Frs2/3シグナルの働き

Fgfr1-Frs2/3信号在小鼠内耳毛细胞发育中的作用

• 发表时间: 2011
• 作者: Nakagawa T;Sakamoto T;Hiraumi H;Kikkawa YS;Yamamoto N;Hamaguchi K;Ono K.Yamamoto M;Tabata Y;Teramukai S;Tanaka S;Tada H;Onodera R;Yonezawa A;Inui K;Ito J.;小野和也
• 通讯作者: 小野和也

内耳におけるcksタンパクの発現

cks蛋白在内耳中的表达

• 发表时间: 2010
• 作者: Nakagawa T;Sakamoto T;Hiraumi H;Kikkawa YS;Yamamoto N;Hamaguchi K;Ono K.Yamamoto M;Tabata Y;Teramukai S;Tanaka S;Tada H;Onodera R;Yonezawa A;Inui K;Ito J.;小野和也;小野和也;Kazuya ONO;小野和也;小野和也
• 通讯作者: 小野和也

Topical insulin-like growth factor 1 treatment using gelatin hydrogels for glucocorticoid-resistant sudden sensorineural hearing loss: a prospective clinical trial.

• DOI: 10.1186/1741-7015-8-76
• 发表时间: 2010-11-25
• 期刊: BMC medicine
• 影响因子: 9.3
• 作者: Nakagawa T;Sakamoto T;Hiraumi H;Kikkawa YS;Yamamoto N;Hamaguchi K;Ono K;Yamamoto M;Tabata Y;Teramukai S;Tanaka S;Tada H;Onodera R;Yonezawa A;Inui K;Ito J
• 通讯作者: Ito J

Requirement of Fgf Signaling for Proper Cell Cycle Exit and Hair Cell Differentiation

Fgf 信号传导对正常细胞周期退出和毛细胞分化的要求

• 发表时间: 2010
• 作者: Nakagawa T;Sakamoto T;Hiraumi H;Kikkawa YS;Yamamoto N;Hamaguchi K;Ono K.Yamamoto M;Tabata Y;Teramukai S;Tanaka S;Tada H;Onodera R;Yonezawa A;Inui K;Ito J.;小野和也;小野和也;Kazuya ONO;小野和也;小野和也;小野和也
• 通讯作者: 小野和也

Fgfr1-Frs2/3 signaling is required for auditory hair cell development

听觉毛细胞发育需要 Fgfr1-Frs2/3 信号传导

• 发表时间: 2011
• 作者: Nakagawa T;Sakamoto T;Hiraumi H;Kikkawa YS;Yamamoto N;Hamaguchi K;Ono K.Yamamoto M;Tabata Y;Teramukai S;Tanaka S;Tada H;Onodera R;Yonezawa A;Inui K;Ito J.;小野和也;小野和也;Kazuya ONO
• 通讯作者: Kazuya ONO