ガングリオシド変化による聴覚障害の分子メカニズムの解明

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難聴とガングリオシドとの関係を検討するため、ガングリオシドGM3合成酵素(SAT-I)ノックアウトマウスの難聴の原因部位であるコルチ器有毛細胞の聴毛における難聴関連分子の発現および局在を観察した。聴毛の融合に関与し、アクチン骨格と細胞膜との相互作用を制御する主な分子と考えられているミオシンVIに焦点を当てた。ミオシンVIは野生型マウスでは聴毛に沿って全体的に発現していたのに対して、融合したSAT-1ノックアウトマウスの聴毛では根元部分に高発現し、局在が異なっていた。したがって、ガングリオシドは膜に発現することから、ガングリオシドの組成変化は聴毛の膜環境を変化させ、ミオシンVIの局在を不安定にさせ、聴毛融合を誘導した可能性が考えられた。そして、蝸牛に発現しているガングリオシドの中で、どの分子種が聴覚機能維持に重要となるか検討するため、GM3およびGD3のみのガングリオシドを発現するGM2/GD2合成酵素(GM2/GD2S)ノックアウトマウスの聴力測定ならびにコルチ器の形態観察を行った。4週齢のGM2/GD2Sノックアウトマウスの聴力に異常は認められなかった。また、簿層クロマトグラフィーによる蝸牛のガングリオシド組成解析の結果、予想通りGM2/GD2Sノックアウトマウスの蝸牛にはGM3およびGD3のガングリオシドが発現しており、GD3よりもGM3の方が高発現していた。これより、特にGM3が聴覚機能維持に重要であることが示唆された。よって、GM3はSAT-1ノックアウトマウスの表現系と類似する感音性難聴(騒音性難聴や加齢性難聴)の予防薬または治療薬となる可能性が期待できる。