Notchシグナルによる樹状細胞分化制御

Notch信号控制树突状细胞分化

• 批准号: 10J09121
• 负责人: 石舟 智恵子
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10J09121/
• 关键词: Notchシグナル; 自然免疫細胞; RBP-J; CD4; 粘膜固有層; 小腸; 生存; 分化

腸管に存在する樹状細胞(DC)の分化・機能におけるNotchシグナルの関与を解明し、Notch及びDCが腸管免疫応答に果たす役割を明らかにすることを目的として研究を進めた。recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J region(RBP-J)はNotchの細胞内ドメインと相互作用し、Notchシグナル伝達に重要な転写因子である。昨年度までに、DCマーカーであるCD11cを発現した細胞でNotch3シグナルを欠損するマウスであるCD11c^<cre>RBP-J^<Flox/Flox>マウス(RFF11c)を用いて小腸の粘膜固有層の細胞集団をフローサイトメーター解析し、RFF11cマウスでは、CD4^+CD11c^<low> CD11b^<low>の小腸粘膜固有層細胞(CD4^+sLPC)が欠損することを見出していた。本年度は免疫染色法を用いてRFF11cマウスでCD4^+sLPCが欠損する事も確認した。OCD4^+sLPCの表現系は、CD103,CD8αが陰性で、マクロファージマーカーであるF4/80が陽性であった。また、CX_3CRI^<GFP/+>ノックインマウスを用い、CD4^+sLPCはケモカインレセプターCX_3CR1を発現することを確認し、この発現から、CD4^+sLPCは腸管の管腔側から抗原を捕捉するCX_3CR1^+細胞であると考えられた。CD4^+sLPCの分化機序を調べるために、まずNotchレセプターの発現を調べたところ、他のAPCサブセントと比較して、Notch2および3の高い発現が認められ、CD4^+sLPCは生存・分化にNotchシグナルの要求性が高いと考えられた。さらに、Notchレセプターの遺伝子改変マウスを用いた解析を行ない、Notch3欠損マウスではCD4^+sLPCの細胞分画には変化が認められなかったが、CD11c^<cre>Notch2^<Flox/Flox>マウス及びCD11c^<cre>Notch1^<Flox/Flox>Notch2^<Flox/Flox>マウスでは、CD4^+sLPCの減少が認められた。よって、少なくともNotch2がCD4^+sLPCの分化に必凄であると考えられる。現在のところ、腸管に存在する自然免疫細胞の生存・分化における特定の因子の重要性はほとんど証明されていない。よってサルモネラ感染での重要性が認知されているCX_3CR1^+CD4^+sLPCの生存・分化におけるNotchシグナルの役割を解明することは非常に意義があり、本研究は腸管免疫応答の制御機構を解明するための手がかりとなる可能性がある。

Insufflate に exist す る dendritic cells (DC) の differentiation, functional に お け る Notch シ グ ナ ル の masato and を interpret し, Notch and び DC が insufflate immune 応 answer に fruit た す "を cut Ming ら か に す る こ と を purpose と し を て research into め た. recombination signal binding protein for immunoglobulin kappa J Region (RBP - J) は Notch の intracellular ド メ イ ン と し interaction, Notch シ グ ナ ル 伝 に important な planning write factor で あ る. Yesterday's annual ま で に, DC マ ー カ ー で あ る CD11c を 発 now し た cells で Notch3 シ グ ナ ル を owe loss す る マ ウ ス で あ る CD11c ^ < > cre RBP - J ^ < Flox/Flox > マ ウ ス (RFF11c) を い て intestinal lamina propria の の mucosa cells sets 団 を フ ロ ー サ イ ト メ ー タ ー parsing し , RFF11c マ ウ ス で は, CD4 + CD11c ^ ^ < low > CD11b ^ < low > の intestinal mucosa lamina propria cells (CD4 + sLPC) ^ が owe loss す る こ と を shows し て い た. This year, the <s:1> immunostaining method を used the を てRFF11c ウスでCD4^+sLPCが deficiency する event を confirmed that た た. OCD4 ^ + sLPC の は, CD103, CD8 alpha が negative で, マ ク ロ フ ァ ー ジ マ ー カ ー で あ る F4/80 が positive で あ っ た. ま た, CX_3CRI ^ < / GFP + > ノ ッ ク イ ン マ ウ ス を い, CD4 + sLPC ^ は ケ モ カ イ ン レ セ プ タ ー CX_3CR1 を 発 now す る こ と を confirm し, こ の 発 now か ら, CD4 ^ + sLPC は insufflate の lumen side か ら を antigen capture す る CX_3CR1 ^ + cells で あ る と exam え ら れ Youdaoplaceholder0. CD4 + sLPC ^ の differentiation machine sequence を adjusting べ る た め に, ま ず Notch レ セ プ タ ー の 発 now を adjustable べ た と こ ろ, he の APC サ ブ セ ン ト と compare し て, Notch2 お よ び 3 の high い 発 が now recognize め ら れ, CD4 ^ + sLPC は survival, differentiation に Notch シ グ ナ ル の sex が demanding い と exam え ら れ た . さ ら に, Notch レ セ プ タ ー の heritage 伝 child change - マ ウ ス を with い た parsing line を な い, Notch3 owe damage マ ウ ス で は CD4 + sLPC ^ の cells points draw に は variations change が recognize め ら れ な か っ た が, CD11c ^ < > cre Notch2 ^ < Flox/Flox > マ ウ ス and び CD11c ^ < cre > Notch1 ^ < Flox/Flox > Notch2 ^ < Flox/Flox > マ ウ ス で は, CD4 ^ + sLPC の reduce が recognize め ら れ た. Youdaoplaceholder0, less なくと よって Notch2がCD4^+sLPC <s:1> differentiation に must be carefully であると to test えられる. Now の と こ ろ, insufflate に す る の survival, natural immune cell differentiation に お け る specific の importance factor の は ほ と ん ど prove さ れ て い な い. よ っ て サ ル モ ネ ラ infection で の importance が cognitive さ れ て い る CX_3CR1 CD4 ^ ^ + + sLPC の survival, differentiation に お け る Notch シ グ ナ ル cut を の service interpret す る こ と は very に meaning が あ り, this study は insufflate immune 応 answer の imperial institutions を interpret す る た め の hand が か り と な る possibility が あ る.

项目成果

臨床免疫・アレルギー科第55巻第5号

临床免疫学和过敏第 55 卷第 5 期

• 发表时间: 2011
• 作者: 石舟智恵子;他
• 通讯作者: 他

Notch signaling regulates the development of a novel type of Thy1-expressing dendritic cell in the thymus

• DOI: 10.1002/eji.201041159
• 发表时间: 2011-05-01
• 期刊: EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 5.4
• 作者: Ishifune, Chieko;Maekawa, Yoichi;Yasutomo, Koji
• 通讯作者: Yasutomo, Koji

The lifestyle of the segmented filamentous bacterium: a non-culturable gut-associated immunostimulating microbe inferred by whole-genome sequencing.

• DOI: 10.1093/dnares/dsr022
• 发表时间: 2011-08
• 期刊: DNA research : an international journal for rapid publication of reports on genes and genomes
• 作者: Kuwahara T;Ogura Y;Oshima K;Kurokawa K;Ooka T;Hirakawa H;Itoh T;Nakayama-Imaohji H;Ichimura M;Itoh K;Ishifune C;Maekawa Y;Yasutomo K;Hattori M;Hayashi T
• 通讯作者: Hayashi T

Notchシグナルは小腸粘膜固有層に存在するCD4^+CD11c^+細胞の分化に必要である

小肠固有层中 CD4^+CD11c^+ 细胞的分化需要 Notch 信号传导。

• 发表时间: 2011
• 作者: Kuwahara T;et al;佐々木俊弥;佐々木俊弥;石舟智恵子
• 通讯作者: 石舟智恵子

血液内科第63巻第6号

血液学第 63 卷第 6 期

• 发表时间: 2011
• 作者: 石舟智恵子;他
• 通讯作者: 他