新規軸索ガイダンス分子LOTUSの生物学的機能の解析

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本研究ではLOTUSの胎生期脳における生理機能を明らかにする目的でlotus及びngrl遺伝子欠損マウスを作製し、LOT形成に関わる機能解析を行った。1年目の研究で、まずLOTUS、Nogo、NgR1が三者ともLOTに存在していること、次にLOTUSは内在性のNgR1アンタゴニストとしてLOTの神経束形成に寄与することを明らかにした。Nogoは胎生期の末梢神経系の軸索分枝を誘発するという報告がある(Marija M et al. Development 137,2539-2550,2010)。また、LOTは軸索伸長後胎生14日目以降で軸索分枝が起こることが知られている。そこで軸索分枝が進んだ胎生18日目のlotus-KOマウスのLOTをDiIによって可視化して観察したところ、野生型のマウスに比して軸索側枝の増加が観察された。また、ngrl-KOマウスにおいては野生型のマウスより軸索側枝が減少した。更に、lotusとngrlのダブル-KOマウスの軸索側枝はngrl-KOマウスと同程度にまで減少する傾向があった。これらのことからLOTUSによるNgR1の機能制御が軸索側枝形成の調節に関与することが示唆された。LOTUS、Nogo、NgR1はLOTに予め準備され、LOTの軸索束が形成されるまではLOTUSによってNogoの作用は抑制されているが、側枝形成期になるとLOTUSによるNogo作用の抑制が解除されて軸索側枝が形成されるとする仮説を提唱するに至った。2年間の研究で、LOTUSがNgR1の内在性のアンタゴニストとして作用し、LOTの神経束形成と軸索側枝形成における生理機能も明らかにした。