インスリン分泌と有機アニオントランスポーター

胰岛素分泌和有机阴离子转运蛋白

基本信息

批准号：
21659034
负责人：
阿部高明
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

近年の生活習慣病の増加により糖尿病疾患が増加している。糖尿病罹患患者の増加は動脈硬化症、腎不全患者数を著明に増加させており医療費の高騰を招いている。今日糖尿病の原因の一つとしてインスリン分泌不全が考えられている。近年WOSCOPS研究により水溶性HMG-CoA還元酵素阻害剤プラバスタチンが糖尿病新規発症を抑制する事が報告されているが、その作用機序は不明であった。我々は膵臓における有機アニオントランスポーターの役割を検討した。RT-PCR及び免疫染色によりラット膵臓にはoatp1,oatp2,oatp3が、ラット膵β細胞であるINS-1e細胞にはoatp3が発現していることが明らかとなった。次にラット膵β細胞におけるグルコース刺激によるインスリン分泌に対するプラバスタチンの効果を検討した。プラバスタチンにより前処理したINS-1e細胞ではグルコース刺激によるインスリンが有意に増加し、この増加は有機アニオントランスポーターの競合的阻害剤であるBSPよって抑制された。さらに同様の作用がマウス単離膵ラ氏島細胞でも認められた。さらに糖尿病モデルdb/dbマウスにプラバスタチンを経口投与しOGTT、iTTを行ったころ耐糖能とインスリン抵抗性が著明に改善した。更にラ氏島内の細胞内コレステロール濃度は低下しインスリン分泌も改善していた。以上よりプラバスタチンは有機アニオントランスポーターを介して膵細胞に取り込まれ、インスリン分泌を刺激すると考えられた。

由于最近与生活方式相关疾病的增加，糖尿病疾病一直在增加。糖尿病患者人数的增加显着增加了动脉粥样硬化和肾衰竭的患者数量，导致医疗费用上升。胰岛素分泌被认为是当今糖尿病的原因之一。近年来，Woscops研究报告说，水溶性的HMG-COA还原酶抑制剂Pravastatin抑制了新糖尿病的发作，但作用机理尚不知道。我们研究了有机阴离子转运蛋白在胰腺中的作用。 RT-PCR和免疫染色表明，在大鼠胰腺中表达OATP1，OATP2和OATP3，并且在大鼠胰腺β细胞中表达OATP3，并且在大鼠胰腺β细胞中表达OATP3。接下来，研究了pravastatin对大鼠胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌的影响。在用pravastatin预处理的INS-1E细胞中，葡萄糖刺激的胰岛素显着增加，并且通过有机阴离子转运蛋白的竞争性抑制剂BSP抑制了这种增加。此外，在小鼠分离的胰岛细胞中观察到了相似的作用。此外，当pravastatin口服到糖尿病模型DB/DB小鼠并受到OGTT和ITT的影响时，葡萄糖耐受性和胰岛素抵抗得到显着提高。此外，洛杉矶岛内的细胞内胆固醇浓度减少了，胰岛素分泌也有所改善。从以上，人们认为pravastatin被胰腺细胞通过有机阴离子转运蛋白吸收并刺激胰岛素分泌。