アデノウイルスによる甲状腺ホルモントランスポーターの遺伝子導入と神経の可塑性制御

腺病毒甲状腺激素转运蛋白的基因转移及神经元可塑性的调节

基本信息

批准号：
11170206
负责人：
阿部高明
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

甲状腺ホルモンは甲状腺で生合成され、その分泌は視床下部-下垂体-甲状腺系フィードバック経路により監視され厳密に調節されている。この際に関知されるのが遊離甲状腺ホルモン濃度である。今日まで甲状腺ホルモンはその見かけの疎水性から脂質2重膜を容易に通過し、細胞内に入ると考えられてきた。しかしながら近年この甲状腺ホルモンの膜輸送が単純な拡散ではなくトランスポーターを介した膜輸送であることが提唱されてきたがその分子メカニズムは不明であった。更に甲状腺ホルモンが脳内に入り視床下部や下垂体に到達するためには脳血液関門や脳脊髄液関門を通過しなくてはならずその場所における輸送機構も想定されてきた。我々はこれまで有機アニオントランスポーター遺伝子群の多くを単離し発表してきた。我々の単離したクローンのうち有機アニオントランスポーターoatp2およびoatp3は中枢神経系において甲状腺ホルモンを輸送し、oatp2は海馬錐体細胞や小脳プルキンエ細胞などの神経細胞に、oatp3は網膜、脈絡叢、視上核、下垂体前葉、甲状腺に発現しており、血液脳関門、血液髄液関門を構成するとともに、視床下部-下垂体-甲状腺系フィードバック経路において血中遊離甲状腺ホルモン濃度を細胞内に伝達するするトランスポーターである事が明らかになった。また今日までに我々はヒト有機アニオントランスポーターのうちOATP、LST-1、OATP-Eが甲状腺ホルモンを輸送することを明らかにした。LST1はヒト肝臓のみに発現しており、ヒトOATPは脳のみに発現している。一方、OATP-Eは主に末梢の臓器に発現していることからヒトにおいてはラットとは異なり甲状腺ホルモンを輸送する有機アニオントランスポーターは臓器特異的に発現していることが明らかにした。現在有機アニオントランスポーターアデノウイルスを作製し終わり、細胞導入を始めている。さらに血中に甲状腺ホルモンが存在するにも関わらずその作用が発揮されない疾患として甲状腺ホルモン不応症(Refetoff 病)が発見されたが、その病態はは従来甲状腺ホルモンに対する核レセプターの異常であるとされていた。しかし最近それでは説明できない新たな原因として甲状腺の膜輸送異常が提唱され、病態との関連が示唆された。

甲状腺激素是在甲状腺中生物合成的，它们的分泌受到下丘脑 - 垂体 - 甲状腺反馈途径的密切调节。目前，已知游离甲状腺激素的浓度。迄今为止，由于其表观疏水性并进入细胞，甲状腺激素被认为很容易通过脂质双层。但是，近年来，有人提出这种甲状腺激素的膜转运不仅是扩散，而且是转运蛋白介导的膜转运，而是其分子机制尚不清楚。此外，为了使甲状腺激素进入大脑并到达下丘脑和垂体，它必须通过血液和脑脊液屏障，并设想该位置的运输机制。我们以前已经隔离并发表了许多有机阴离子转运蛋白基因组。 Among our isolated clones, the organic anion transporters oatp2 and oatp3 transport thyroid hormones in the central nervous system, oatp2 is expressed in neurons such as hippocampal pyramidal cells and cerebellar Purkinje cells, and oatp3 is expressed in the retina, choroid plexus, supraphonic nucleus, anterior pituitary gland, and thyroid gland, making抬高血脑屏障和血液脑脊液屏障，是一种转运蛋白，可通过下丘脑 - 垂体 - 甲状腺反馈途径在细胞内传播无血液的甲状腺激素浓度。迄今为止，我们还透露，人类有机阴离子转运蛋白的OATP，LST-1和OATP-E运输甲状腺激素。 LST1仅在人肝脏中表达，而人OATP仅在大脑中表达。另一方面，OATP-E主要在外围器官中表达，与大鼠不同，已经揭示了在人类中，有机阴离子转运蛋白转运甲状腺激素在器官中专门表达。目前，已经产生了有机阴离子转运蛋白腺病毒，并且已经开始细胞转移。此外，尽管血液中存在甲状腺激素，但仍发现甲状腺激素难治性（重新疾病）并未发挥其作用，但传统上据说其病理学是甲状腺激素的核受体异常。但是，最近，已经提出，甲状腺膜运输的异常是无法解释的新原因，这表明与病理状态有联系。