血管脂肪毒性による心血管病発症機構の解明と治療展開

阐明血管脂毒性导致心血管疾病发生的机制和治疗方法的开发

• 批准号: 21659195
• 负责人: 眞鍋 一郎
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659195/
• 关键词: メタボリックシンドローム; 動脈硬化; 慢性炎症; 脂肪酸; 肥満

メタボリックシンドロームは動脈硬化性疾患のリスクとして注目を集めているが、一般的には肥満→メタボリックシンドローム→糖尿病→冠動脈疾患という疾患の進行が想定されていることが多い。ところが、我々はin vivoイメージング法を開発し、脂肪組織の肥満が動脈硬化と類似した慢性炎症性疾患であることを初めて明らかにした。また、転写因子KLF5が心血管疾患とともに、メタボリックシンドロームの発症にも重要であることを報告してきた。これらの結果は、代謝異常が血管疾患を引き起こすという順序ではなく、肥満では代謝系と心血管系の両者で同時に病態が進行し、また、共通した刺激が、共通した分子機序で病態を引き起こしていることを強く示唆する。「脂肪毒性」はこのような共通した病態基盤の可能性が高い。血管における脂肪毒性について、病態における意義と、細胞・組織障害をもたらす分子機構の両面から検討することによって、「血管脂肪毒性」を確立することを目標とするとともに、心血管系-代謝系の両者における脂肪毒性のシグナリング機構を解明する。そのために、1.血管脂肪毒性の発生と血管病態における意義の解析、2.血管脂肪毒性の情報伝達経路の解析について検討を並行して行った。その結果、血管平滑筋細胞が遊離脂肪酸によって形質変換を生じることを見いだした。その制御機構として、NADPH oxidaseによる活性酸素種の産生が重要であることを見いだした。遊離脂肪酸はTLR4を活性化し,NF-κB→NOX1経路を介して活性酸素種を増加させ、炎症関連遺伝子の発現を誘導し、血管病変に寄与する。

メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム は arteriosclerosis sex disease の リ ス ク と し て attention を set め て い る が, general に は against fat - メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム to diabetes, coronary artery disease と い の う disease for が scenarios さ れ て い る こ と が い more. と こ ろ が, I 々 は in vivo イ メ ー ジ ン グ method を open 発 し fat, fat tissue の against が arteriosclerosis と similar し た chronic inflammatory disease で あ る こ と を early め て Ming ら か に し た. ま た, planning to write factor KLF5 が cardiovascular disorders と と も に, メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の 発 disease に も important で あ る こ と を report し て き た. こ れ ら の results は, metabolic abnormalities を が vascular disease lead き こ す と い う order で は な く, fat against で は metabolism is の と cardiovascular department who struck で に morbid が し, at the same time ま た, common し た stimulation が, common し た molecular machine sequence で pathological を lead き up こ し て い る こ と を く and shown strong sucking す る. "Fatty toxicity" が ような ような common <s:1> た pathological base <s:1> possibility が high ような. Vascular に お け る fat toxicity に つ い て, pathological に お け る significance と, cells, tissues, handicap を も た ら す molecular institutions の struck surface か ら beg す 検 る こ と に よ っ て, establishment of "vascular toxicity of fat" を す る こ と を target と す る と と も に, cardiovascular, metabolic の struck the に お け る fat toxicity の シ グ ナ リ ン グ institutions を interpret す る. Youdaoplaceholder0 ために ために, 1. Vascular fatty toxicity <s:1> occurrence と vascular pathology における significance <e:1> analysis, 2. Vascular fat toxicity and information 伝 da jing lu <s:1> analysis に を て検 て検 discussion を parallel <s:1> て line った. Youdaoplaceholder0 そ results, vascular smooth fascia cells が free fatty acid によって form and mass transformation を generation じる とを とを とを see とを だ た た. そ の system of the royal institution と し て, NADPH oxidase に よ る active acid kind of の produce important で が あ る こ と を see い だ し た. Free fatty acids は TLR4 を activeness し, nf-kappa B - > NOX1 経 road を interface し て acid active element of を raised plus さ せ, inflammation, masato even heritage 伝 son の 発 を induced し, vascular disease - に send す る.

项目成果

CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity

• DOI: 10.1038/nm.1964
• 发表时间: 2009-08-01
• 期刊: NATURE MEDICINE
• 影响因子: 82.9
• 作者: Nishimura, Satoshi;Manabe, Ichiro;Nagai, Ryozo
• 通讯作者: Nagai, Ryozo

Inflammation in visceral fat obesity and metabolic syndrome

内脏脂肪肥胖和代谢综合征中的炎症

• 发表时间: 2010
• 作者: 森谷純治;南野徹;南野徹;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Nagai R;Oishi Y;Iwata H;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Manabe I;Manabe I
• 通讯作者: Manabe I

A Nanoparticle System Specifically Designed to Deliver Short Interfering RNA Inhibits Tumor Growth In vivo

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-08-3945
• 发表时间: 2009-08-15
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Yagi, Nobuhiro;Manabe, Ichiro;Nagai, Ryozo
• 通讯作者: Nagai, Ryozo

Chronic inflammatory processes in metabolic svndrome and type 2 diabetes

代谢综合征和 2 型糖尿病中的慢性炎症过程

• 发表时间: 2010
• 作者: 森谷純治;南野徹;南野徹;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Nagai R;Oishi Y;Iwata H;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Manabe I
• 通讯作者: Manabe I

肥満の医学

肥胖医学

• 发表时间: 2011
• 作者: 森谷純治;南野徹;南野徹;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Nagai R;Oishi Y;Iwata H;Takeda N;Nishimura S;Yagi N;Manabe I;Manabe I;真鍋一郎
• 通讯作者: 真鍋一郎