脂肪細胞分化の転写因子ネットワークによる病態形成分子機構

脂肪细胞分化转录因子网络发病机制的分子机制

基本信息

批准号：
18052002
负责人：
眞鍋一郎
金额：
$ 4.8万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

メタボリックシンドロームは肥満やインスリン抵抗性に代表される種々の代謝ストレスを基盤として、脂肪組織、骨格筋組織など複数の臓器の機能異常が積み重なって発症する。最近の研究によって肥満から動脈硬化に至る各段階で、脂肪細胞が必須の役割を果たしていることが明らかとなっている。我々は転写因子KLF5が脂肪細胞分化に必須であることを明らかとし、発表した。その後の解析により、KLF5が高脂肪食負荷における肥満や代謝調節にも重要であることを見いだした。そこで、本研究計画では、成体におけるKLF5機能について、代謝ストレス応答における役割に着目し研究を行い、代謝ストレス応答の転写ネットワークを解析することを目的として研究を進めた。KLF5ヘテロ接合体ノックアウトマウスは高脂肪食負荷に対して肥満しづらく、また、インスリン感受性が維持さえることを見いだした。この表現型において、KLF5の骨格筋における機能が重要であることを見いだし、骨格筋のKLF5転写ネットワークの構成因子を同定した。さらに、KLF5機能の解析を進め、骨格筋における脂肪酸燃焼及び脱共役遺伝子群の発現制御にKLF5が重要であることを明らかとした。KLF5は翻訳後修飾であるSUMO化を受けるが、SUMO化を受けたKLF5が遺伝子発現を負に制御すること、一方で遺伝子発現誘導の際には脱SUMO化されたKLF5がコアクチベータと相互作用して遺伝子発現を正に調整することを明らかとした。つまり、KLF5のSUMO化は脂肪酸燃焼遺伝子発現制御において分子スイッチのように機能することを示した。また、KLF5の標的遺伝子を、培養細胞におけるKLF5ノックダウンと、KLF5ノックアウトマウスを用いてゲノムワイドで解析した。脂肪組織にKLF5を過剰発現させることにより、脂肪組織のリモデリングを惹起して、糖代謝を悪化させることを明らかとした。

代谢综合征随着多个器官（例如脂肪组织和骨骼肌组织）的功能异常而发展，基于各种代谢胁迫，例如肥胖和胰岛素抵抗。最近的研究表明，脂肪细胞在从肥胖症到动脉硬化的每个阶段都起着至关重要的作用。我们透露并宣布转录因子KLF5对于脂肪细胞分化至关重要。随后的分析表明，KLF5对于高脂饮食负荷中的肥胖和代谢调节也很重要。因此，在该研究项目中，我们进行了研究，重点是KLF5功能在成年人在代谢压力反应中的作用，并进行了研究，目的是分析代谢压力反应的转录网络。发现KLF5杂合敲除小鼠的可能性较小，不太可能肥胖抵抗高脂饮食负荷并保持胰岛素敏感性。我们发现，KLF5在骨骼肌中的功能在这种表型中很重要，并且我们确定了骨骼肌中KLF5转录网络的组成因子。此外，对KLF5功能进行了分析，表明KLF5对于控制脂肪酸燃烧的表达和骨骼肌中未偶联基因的表达很重要。 KLF5经历了翻译后的修饰，Sumoylation，但揭示了经历Sumoylation的KLF5对基因表达进行负调节，而当基因表达诱导诱导时，desumoymet的KLF5与共同激活剂相互作用会与共同激活剂相互作用，以积极调节基因表达。换句话说，这表明KLF5的sumoylation在控制脂肪酸燃烧基因表达中的作用像分子开关。此外，在培养的细胞和KLF5基因敲除小鼠中，使用KLF5敲低的KLF5敲低分析了KLF5的靶基因。揭示了脂肪组织中KLF5的过表达，以诱导脂肪组织的重塑，并加剧葡萄糖代谢。