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不斉触媒反応開発を基軸とする革新的有機合成および医薬候補分子骨格の拡張

基于不对称催化反应的创新有机合成药物候选分子框架的开发和扩展

基本信息

批准号：
21679001
负责人：
金井求
金额：
$ 50.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (S)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目標は、標的分子の環境調和性高い自在合成法の確立を基盤として、医薬分子の候補骨格を拡張し、最終的に人類の健康に貢献する医薬の創出を促進することである。本年度は、(1)トランスメタル化や脱プロトン化といったソフトメタル不斉触媒の求核剤活性化機能を最大限に発揮して、抗結核薬R207910の触媒的不斉合成ルートを確立することと、(2)不活性なC-H結合の触媒的活性化を経由する炭素-炭素結合形成法の開発、の2点を主たる研究の目標とした。本年度は(1)の目標を完全に達成し、また(2)の目標に対してはその端緒を得ることができた。抗結核薬R207910の不斉3級炭素を、エノンのγ位プロトンを不斉触媒によりα位に転位させる方法を開発することで高エナンチオ選択的に構築した。再結晶により光学的に純品とした後に、独自に開発したフッ化銅触媒によるケトンのアリル化反応をジアステレオ選択的反応に応用することで、不斉4置換炭素を構築した。これら2種類の独自の触媒的反応を用いて、R207910の世界初の触媒的不斉合成を達成した。アリール位の触媒的活性化を目指して検討を行い、含窒素複素環のアリール位の脱プロトンを介したエノンに対する直接的触媒的共役付加反応を開発することに成功した。触媒としては希土類トリフラートが優れていることが明らかとなった。ベンジル位に不斉四置換炭素を有する2-オキシインドール類は、多くの生物活性分子に見られる汎用キラルビルディングブロックである。これらを一般性高くかつ短工程で与える不斉触媒反応の例は少ない。アリールトリフレートをPd触媒で活性化し、これを分子内に存在するケトンに求核攻撃させることで、一般性高くベンジル位に水酸基を有する2-オキシインドール類を高エナンチオ選択的に与える方法を見出した。本法は、安定な有機分子を出発原料として、元素ゴミを比較的少量に抑えて不斉四置換炭素を構築できる点で意義がある。

The purpose of this study is to establish a basis for the environmentally compatible synthesis of target molecules, to develop candidate frameworks for medical molecules, and ultimately to contribute to human health and to promote the creation of medical drugs. This year, the following objectives were achieved: (1) the development of the maximum activation function of the catalyst, the establishment of the catalyst for the synthesis of anti-nodule R207910,(2) the activation of the catalyst for the inactivation of C-H bonds, and the development of the carbon bond formation method. This year's goal was fully achieved. Anti-nodule agent R207910 has been developed for the development of a new method for the selection of carbon dioxide, carbon dioxide and catalyst at the gamma site. Recrystallization of optical pure products after the development of copper catalyst alone, the development of chemical reaction, the selection of reaction, the construction of carbon The reaction of two kinds of independent catalysts was carried out, and the reaction of R207910 was carried out. The activation of a catalyst in a single position is discussed in detail. The activation of a catalyst in a single position is discussed in detail. The catalyst is a kind of catalyst. The 2-position tetra-substituted carbon molecule is used in a wide range of bioactive molecules. This is a general high and short engineering problem. The activity of Pd catalyst in molecular structure is discussed. The method of obtaining nuclear attack is also discussed. The method of obtaining 2-amino acid group in molecular structure is discussed. This method is to stabilize the organic molecules and produce raw materials, elements and small amounts of carbon.