生体分子の構造変換ダイナミズムに介入する化学触媒研究

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生体は、タンパク質や核酸といった生体高分子が基質として、酵素が触媒として、それぞれ機能する化学反応の場であり、生命はシステム化された秩序有る化学反応のネットワークによって創発・維持されている。逆に病態は、生体の化学反応ネットワークの異常に起因すると見なすことができる。我々は酵素反応を補完・代替しうる化学触媒を細胞内や生体内に組み込むことで、生命の化学秩序に合成的かつ積極的に介入して疾病を治療する概念の確立を目指して研究を行っている（触媒医療）。具体的には、染色体エピジェネティクスに介入する化学触媒と毒性アミロイドを分解する化学触媒の創製を目標としている。ヒストンアシル化触媒の開発においては、リガンドLANAのC末端にPEGを導入したところ、PEGの分子量に応じて細胞内安定性が向上することが分かった。一方で、ヒストン結合能は、PEGの分子量が大きくなるほど低下した。最適化した化学触媒を用いると、最大51%収率でのH2BK120アセチル化が生細胞内で観測された。生細胞内でのヒストン修飾レベルをwestern blotで調べたところ、H2BK120ユビキチン化レベルが減少していることを見出した。これは、化学触媒によって導入されたH2BK120アセチル基が保護基として働き、酵素反応によって同じ残基に導入されるユビキチン化を阻害したためと考えられる。アミロイド分解触媒においては、アミロイド特有の高次構造を認識して光酸素化活性がONになり、血液脳関門を透過できる化学触媒を開発した。この触媒の特性を活かして、アルツハイマー病モデルマウスに化学触媒を静脈注射しマウス頭部に赤橙色光を照射すると、マウス脳内でAβ光酸素化の促進が確認された。さらにこの触媒反応は、マウス脳内のAβ量を顕著に低下させた。