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新規医薬骨格の短工程合成を指向した不斉触媒

旨在短步合成新型药物骨架的不对称催化剂

基本信息

批准号：
19390004
负责人：
金井求
金额：
$ 9.07万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

抗インフルエンザ薬タミフルの触媒的不斉合成ルートを確立した。本ルートでは、独自に開発したFujiCAPO不斉配位子とバリウムからなる不斉触媒を用いる、シロキシジエンとフマル酸ジメチルとのDiels-Alder反応を基点とする。本反応により、所望とするendo体の生成物が90%ee以上の高いエナンチオ選択性で得られた。反応機構解析の結果、活性触媒はバリウム:不斉配位子=3:3の比率から構成される多核錯体であり、シロキシジエンをトランスメタル化により活性化し、生じるバリウムエノラートが実際の反応種となっていることを明らかとした。反応生成物のエステル部位を加水分解した後、アシルアジドへと変換し、t-BuOH中でCurtius転位をおこなうことにより、タミフル母核のトランスジアミン部位を高いエナンチオ制御を伴い合成した。その後、最終的にエトキシカルボニルとなるC1ユニットをPd触媒によるアリル位置換反応で導入し、酸化段階を1つ挙げた後に、C1ユニットを塩基性条件下でエトキシカルボニル基とした。最後に2回の光延反応を経てアジリジンを合成し、これを3-ペンタノールで開環した後官能基変換とリン酸塩化を経てタミフルの合成を完成した。

The non-synthetic synthetic fluorocatalyst that resists the chemical reaction of インフルエンザ薬タミフルのcatalyst has been established. The original ルートでは, the independent に开発したFujiCAPO does not match the seat とバリウムからなる does not 斉catalyst をUse いる, シロキシジエンとフマル acid ジメチルとのDiels-Alder to reverse the base point とする. This is a high-quality product with a high quality of 90% or more. The results of the analysis of the reaction mechanism, active catalyst はバリウム: non-coordinating site = 3:3 ratio, される multi-nuclear complex であり, シロキシジエンをトランスメタル化によりactivatedし、生じるバリウムエとなっていることを明らかとした. The reaction product, the のエステル part, is decomposed by adding water, and the アシルアジドへと変change is made, and the curtius in t-BuOH転 Bit をおこなうことにより、タミフル Mother Core のトランスThe parts of the ジアミンを高いエナンチオcontrol the をband and the synthetic した. After その, the final にエトキシカルボニルとなるC1 ユニットをPd catalyst によるアリル position change reverse direction Input, acidification stage を1つ挙げた后に, C1 ユニットを塩でエトキシカルボニルとした under basic conditions. The last part of the 2 episodes of の光濜を経てアジリジンをsynthesisし、これを3-ペンタノーAfter opening the ring, the functional group was exchanged and the synthesis of the を経てタミフルの was completed.