新規医薬骨格の短工程合成を指向した不斉触媒

旨在短步合成新型药物骨架的不对称催化剂

• 批准号: 19390004
• 负责人: 金井 求
• 金额: $ 9.07万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390004/
• 关键词: タミフル; 触媒的不斉合成; Diels-Alder反応; バリウム; トランスメタル化; Curtius転位; アリル位置換反応; アジリジン開環; 銅触媒; 還元的Mannich反応; ケトイミン; アミノ酸; 共役還元; ヘテロDiels-Alder型反応; 金属交換; 不斉触媒; 銅; 触媒的不斉Mannich反応; アルキニル化; トリフルオロメチルケトン; 多成分反応; 不斉四置換炭素合成

抗インフルエンザ薬タミフルの触媒的不斉合成ルートを確立した。本ルートでは、独自に開発したFujiCAPO不斉配位子とバリウムからなる不斉触媒を用いる、シロキシジエンとフマル酸ジメチルとのDiels-Alder反応を基点とする。本反応により、所望とするendo体の生成物が90%ee以上の高いエナンチオ選択性で得られた。反応機構解析の結果、活性触媒はバリウム:不斉配位子=3:3の比率から構成される多核錯体であり、シロキシジエンをトランスメタル化により活性化し、生じるバリウムエノラートが実際の反応種となっていることを明らかとした。反応生成物のエステル部位を加水分解した後、アシルアジドへと変換し、t-BuOH中でCurtius転位をおこなうことにより、タミフル母核のトランスジアミン部位を高いエナンチオ制御を伴い合成した。その後、最終的にエトキシカルボニルとなるC1ユニットをPd触媒によるアリル位置換反応で導入し、酸化段階を1つ挙げた後に、C1ユニットを塩基性条件下でエトキシカルボニル基とした。最後に2回の光延反応を経てアジリジンを合成し、これを3-ペンタノールで開環した後官能基変換とリン酸塩化を経てタミフルの合成を完成した。

建立了抗炎性药物tamiflu的催化不对称合成途径。该途径使用由我们已经开发出的藤质不对称的配体和钡的不对称催化剂，使用了硅质二烯和富马酸二甲基二甲酯的Diels-Alder反应。该反应产生了所需的内托产物，其高度为90％或更高的对映选择性。由于反应机制分析的结果，据表明，活性催化剂是由钡比例组成的多核复合物：非对称配体= 3：3，并且该硅氧基通过经跨金属化激活，从而导致钡是实际的反应性物种。在反应产物的酯位点进行水解后，将其转化为叠氮化物，并在T-BuOH中进行Curtius重排，以合成具有高对映射的Tamiflu核的转示胺位点。之后，通过PD催化的Allyl重新定位反应引入了最终将变为乙氧基殖民的C1单元，并在引用一个氧化步骤后，在基本条件下将C1单位用作乙氧基辅助组。最后，氮杂氨酸通过两种三孔布反应合成，并用3-戊醇打开环，然后进行官能团转化和磷酸氯化物以完成tamiflu的合成。

项目成果

A Synthesis of Tamiflu by Using a Barium-Catalyzed Asymmetric Diels-Alder-Type Reaction

• DOI: 10.1002/anie.200804777
• 发表时间: 2009-01-01
• 期刊: ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
• 影响因子: 16.6
• 作者: Yamatsugu, Kenzo;Yin, Liang;Shibasaki, Masakatsu
• 通讯作者: Shibasaki, Masakatsu

Pd-catalyzed allylic alkylation of secondary nitroalkanes

• DOI: 10.1016/j.tet.2007.03.062
• 发表时间: 2007-05-14
• 期刊: TETRAHEDRON
• 影响因子: 2.1
• 作者: Maki, Keisuke;Kanai, Motomu;Shibasaki, Masakatsu
• 通讯作者: Shibasaki, Masakatsu

Cu(I)-Catalyzed Hetero-Diels-Alder Reaction between Danishefsky-Type Siloxy Dienes and Ketones

• DOI: 10.1021/ol802134a
• 发表时间: 2008-11-20
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Chen, I-Hon;Oisaki, Kounosuke;Shibasaki, Masakatsu
• 通讯作者: Shibasaki, Masakatsu

抗インフルエンザ薬=リレンザの効率的合成法の開発

抗流感药物Relenza高效合成方法的开发

• 发表时间: 2008
• 作者: 倉持 哲義;殷 亮;金井 求;柴崎 正勝
• 通讯作者: 柴崎 正勝

Catalytic Asymmetric Synthesis of Biologically Active Molecules

生物活性分子的催化不对称合成

• 发表时间: 2007
• 期刊: 有機合成化学協会誌 65
• 作者: Kanai;M.; ShibasaKi;M.
• 通讯作者: M.