Development of mechanism-based novel medicaments to pain in advanced cancer

开发基于机制的新型药物来治疗晚期癌症疼痛

• 批准号: 22390349
• 负责人: MORITA Katsuya
• 金额: $ 12.65万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010-04-01 至 2013-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22390349/
• 关键词: 癌性疼痛; アロディニア; 血小板活性化因子(PAF); PAF 阻害薬; モルヒネ; 下降性疼痛抑制系; がん性疼痛; PAF阻害薬; がん生存率; モルヒネ作用増強; 副作用軽減; グリシントランスポーター; グリシントランスポ一ター阻害薬; 血小板性化因子(PAF); PAF受容体拮抗薬; グリシン受容体; 下降性痛覚抑制系; グリシントランスポーター阻害薬

申請者らは平成22-23年度の研究で, 血小板活性化因子(PAF)阻害薬が, がん性疼痛およびがんの化学療法に起因した神経傷害性疼痛モデル動物において長期間持続性で強力な疼痛緩和作用を示すこと, 更にPAF阻害薬とモルヒネとの併用によるBiomedical Modulationを明らかにし, そのメカニズムの一端を明らかにしてきた. 本年度はより有効な使用法について詳細に検討し, 以下の結果を得た.・誘導型PAF生合成酵素(LPCAT2)が神経傷害性疼痛およびがん性疼痛モデルマウスの脊髄で長間増加しておりPAF阻害薬はどのタイミングで投与しても強力な疼痛緩和作用を認めた. 加えてがんの化学療法に起因する神経障害性疼痛モデルにおいても, PAF阻害薬は全ての期間で疼痛緩和作用を認めた. 疼痛の維持とPAF産生が維持との関連性が強く示唆された. ・難治性疼痛の発症や維持に重要な役割を果たすとされる, 脊髄ミクログリアやアストロサイトはPAF受容体を豊富に発現していること, PAF受容体刺激によりPAFを産生・遊離するpositive feed back機講が機能していることを示した. PAFで活性化した脊髄由来培養ミクログリア, 培養アストロサイトをマウス脊髄に移植することよってもPAF阻害薬感受性の強力で持続性の疼痛を惹起した.・PAF阻害薬の連続頻回投与(4-7日間連続投与)および脊髄LPCAT2ノックダウンにより疼痛は消失した. 特に疼痛発生の前から投与することで, 疼痛の発症から保護することが出来た.これらの成果より, PAF阻害薬の連続頻回投与やLPCAT2ノックダウンはPAF合成の正の連鎖を断ち切ることで永続的鎮痛作用を引き起こすことを明らかにした. PAF受容体阻害薬は今までの鎮痛薬とは異なった作用機序を持ち, がん性疼痛の発症を予防できる先行除痛薬としても有効である可能性が期待される.

The applicant's research conducted in 2002 - 2003 showed that platelet activating factor (PAF) inhibits the development of neuropathic pain and causes neuropathic nociceptive pain due to chemotherapy in animals, and PAF inhibits the development of biological Modulation in combination with neuropathic pain. This year, we have a detailed discussion on the usage of the method, and the following results have been obtained. Inducible PAF synthase (LPCAT2) is recognized as a potent pain reliever for neuronociceptive pain. Add to this the cause of neuropathic pain, PAF inhibition and pain relief throughout the course of chemotherapy. PAF production and maintenance are strongly correlated.·Refractory pain development and maintenance of important service results, spinal cord, spinal cord, PAF activation is caused by culture and transplantation of PAF, which is resistant to persistent pain. PAF block the continuous frequency return and (4-7 day continuous return and) The pain is transmitted before and after the onset, and the pain is transmitted after protection. PAF inhibits the synthesis of PAF, and its effect on analgesia is also studied. The PAF receptor blocks the pain and the mechanism of action is different, and the possibility of preventing the onset of pain is expected.

项目成果

神経因性疼痛が誘発するNMDA 受容体のサブユニット構築変化

神经性疼痛引起的 NMDA 受体亚基结构的变化

• 发表时间: 2010
• 作者: 後藤志信;尾崎康彦;都筑佳苗;安河内篤;川久保友世;国松己歳;山本健二;杉浦真弓;鶴田竜一・北山友也・森田克也・兼松 隆
• 通讯作者: 鶴田竜一・北山友也・森田克也・兼松 隆

グリシントランスポーター(GlyTs)の抗侵害作用発現機序に関する研究

甘氨酸转运蛋白（GlyTs）抗伤害作用机制研究

• 发表时间: 2011
• 作者: Kitamura K;Biyani M;Futakami M;Ueno-Tsuji S;Suzuki M;Kawakubo T;Yamamoto K;Nishigaki K;北山友也・森田克也・菊重奈美・兼松 隆;本山直世・森田克也・西村英紀・兼松 隆・土肥敏博;本山直世・森田克也・北山友也・西村英紀・兼松 隆・土肥敏博
• 通讯作者: 本山直世・森田克也・北山友也・西村英紀・兼松 隆・土肥敏博

Spinal glyci- nergic interneuron mediates the analgesic action of tricyclic antidepressants in neuropathic pain models in mice

脊髓甘氨酸能中间神经元介导小鼠神经病理性疼痛模型中三环类抗抑郁药的镇痛作用

• 发表时间: 2011
• 作者: Jinnin Y;Motoyama N;Morita K;Kitayama S;Nishimura F;Kanematsu T
• 通讯作者: Kanematsu T

GABAトランスポーターに対する抗うつ薬の阻害作用について

关于抗抑郁药对 GABA 转运蛋白的抑制作用

• 发表时间: 2011
• 作者: 十川千春;十川紀尾夫;大山和美;森田克也;北山滋雄
• 通讯作者: 北山滋雄

三環系抗うつ薬の神経因性疼痛寛解作用における脊髄グリシン神経の関与

脊髓甘氨酸神经参与三环类抗抑郁药的神经病理性疼痛缓解作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 神人友樹;本山直世;森田克也;北山滋雄;西村英紀;兼松隆
• 通讯作者: 兼松隆