Design und Charakterisierung eines Moleküls zur Inhibierung des HIV Pathogenesefaktors Nef

抑制 HIV 发病因子 Nef 的分子的设计和表征

基本信息

批准号：
5395763
负责人：
Professor Dr. Matthias Geyer
金额：
--
依托单位：
Institut für Strukturbiologie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2003
资助国家：
德国
起止时间：
2002-12-31 至 2005-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5395763?language=en
关键词：
Design und Charakterisierung eines Molek

项目摘要

Das nef-Genprodukt von HIV und SIV ist für die Pathogenität dieser Viren essentiell, bis heute beinhaltet die anti-retrovirale Therapie jedoch keinen gegen das Nef Protein gerichteten Wirkstoff. Basierend auf unserer Struktur-Funktionsanalyse haben wir drei für die Funktionalität von Nef wesentliche, hochkonservierte Proteininteraktionsstellen als Ziel für eine inhibitorische Strategie herausgefiltert: ein N-terminales Myristoylierungssignal (Membranverankerung), ein PxxP-Bindungsmotiv für SH3 Domänen (Signaltransduktion) und eine Di-Leuzin (LL-) motiv zur Internalisierung (Endozytose). Wir schlagen vor, dass die gleichzeitige Inhibition dieser Interaktionsmotive Nef biologisch inaktiviert. In Vorarbeiten haben wir erstmals die LL-bindende Domäne identifiziert und darauf basierend den Prototyp eines membranverankerten Nef Inhibitors generiert, der mit einem Poypeptid-Linker die LL-bindende Domäne mit einer für Nef hochaffinen SH3 Domäne verknüpft. Im Rahmen dieses Projektes soll das Design eines Inhibitors systematisch auf eine hohe Affinität und Spezifität für Nef sowie auf seine Funktionalität in Zellen optimiert werden. Dazu sollen verschiedene Kombinationen aus LL-Bindungs- und SH3-Domänen parallel in vitro und in vivo getestet werden. Dies beinhaltet biochemische und NMR spektrokopische Charkterisierung sowie die Analyse der inhibiorischen Aktivität in Zellen und im Kontext viraler Replikation. Durch mehrere Optimierungsrunden sollen so funktionelle Nef-Inhibitoren für weiterführende gentherapeutische Studien generiert werden.

das nef-nef-genprodukt von hiv und siv istfürdieditheritätdieser viren essentiell，bis heute beinhaltet die抗逆转录病毒therapie therapie jedoch keinen geinen gegen gegen das nef nef nef nef protin nef protin nef protin nef protein nef protein nef protin nef protin nef protin nef蛋白Gerichteten Wirkstoff。 Basierend auf unserer Struktur-Funktionsanalyse haben wir drei für die Funktionalität von Nef wesentliche, hochkonservierte Proteininteraktionsstellen als Ziel für eine inhibitorische Strategie herausgefiltert: ein N-terminals Myristoylierungssignal （Membranverankerung），PXXP-BindungsMotist Sh3domänen（SignalTransDuction）和Eine di-Leuzin（ll-）动机internalisierung（esenosogytose）。 Wir Schlagen VOR，Dass Die gleichzeitige抑制dieser internaradtionsmotimotive nef生物学生物学。在Vorarbeiten Haben Wir Estmals中，Die ll-biddendedomäne识别und darauf basic den prototyp eines eines nef抑制剂发电机的设计来源，这是有斑肽链接的die ll-bindende sh3domäneverknüneverknünüpft的来源。 IM Rahmen死亡Soll Das在Zellen Optimiert Werden的Affinität和Spezifität省设计了抑制剂Systematisch auf eines。 dazu sollen verschiedene-kombinationen aus ll-bindungs- und sh3-domänen在体外getestet werden的体外和平行。我们正在充分利用生活和下一代生活。我们正在回答世界。我们正在回答世界，我们正在回答该国。