Strukturbasiertes Design, Synthese und strukturbiologische Charakterisierung von Apartylprotease-Inhibitoren - Zielproteine für HIV- und Malaria-Infektionen

巴克特林和寄生虫Erreger ausgelöste Infektionskrankheiten nehmen einen dramatischen Einfluss auf den Gesundheitszustand der Bevölkerung，vornehmlich in der Dritten Welt，and sind zunehmend Ursache für den frühen Tod der Menschen in diesen Ländern.基因组测序可以确定生物体中的Zahl，也可以确定病原体的错误，确定一个可以确定的Zahl靶点。Daher韦尔登改进了基于结构的Wirkstoffdesigns的方法，通过在Krankheitsgeschehen中的Schlüsselproteins中的Kristallstruktur，schnell einen gezielten De-Novo-Entwurf von neuen Leitstrukturen erlauben。In dem vorliegendem Projektantrag sollen für zwei Schlüsselenzyme aus dem Krankheitsgeschehen der Shigellen-Ruhr bzw.疟疾的潜在威胁将韦尔登。Bei diesen Enzymen handelt es sich zum einen das tRNA-modifizierende Enzymes tRNA-Guanin-Transglykosylase and die Hämoglobin-abbauxin Aspartylprotease Plasmepsin II.在马尔堡大学和ETH-苏黎世韦尔登的实验室中，通过晶体结构的迭代设计、计算机设计、化学合成和生物学测试，开发了一种潜在的开发方法和药物化学开发方法。计算机上的Leitstruktursuche wird verknüpft mit experimentellen Ansätzen zum bessehen Verstehen der molekularen Erkennungseigenschaften in Protein-Ligand-Komplexen.对于Aspartylprotease Plasmepsin II，使用三种来自寄生虫的Aspartylprotease的Sowohl strukturelle Verwandschaften和使用更多人酶的Hnlichkeit，可以选择性抑制韦尔登。

Durch Bakterien und parasitäre Erreger ausgelöste Infektionskrankheiten nehmen einen dramatischen Einfluss auf den Gesundheitszustand der Bevölkerung, vornehmlich in der Dritten Welt, und sind zunehmend Ursache für den frühen Tod der Menschen in diesen Ländern. Die Sequenzierung der Genome einer zunehmenden Zahl von Organismen, darunter auch die einiger pathogener Erreger, deckt eine rasant ansteigende Zahl denkbarer Targets für eine Arzneistoffentwicklung auf. Daher werden zunehmend Methoden des Struktur-basierenden Wirkstoffdesigns benötigt, die, ausgehend von der Kristallstruktur eines Schlüsselproteins im Krankheitsgeschehen, schnell einen gezielten De-Novo-Entwurf von neuen Leitstrukturen erlauben. In dem vorliegendem Projektantrag sollen für zwei Schlüsselenzyme aus dem Krankheitsgeschehen der Shigellen-Ruhr bzw. der Malaria potentielle Wirkstoffkandidaten entwickelt werden. Bei diesen Enzymen handelt es sich zum einen um das tRNA-modifizierende Enzym tRNA-Guanin-Transglykosylase und die Hämoglobin-abbauende Aspartylprotease Plasmepsin II. Durch einen iterativen Kreisprozess aus Kristallstrukturbestimmung, Computerdesign, chemische Synthese und biologische Testung in den Labors an der Univ. Marburg und der ETH-Zürich werden neben der Bereistellung potentieller Entwicklungskandidaten methodische Entwicklungen auf dem Gebiet des Wirkstoffdesigns und der Medizinischen Chemie vorangetrieben. Leitstruktursuche auf dem Computer wird verknüpft mit experimentellen Ansätzen zum besseren Verstehen der molekularen Erkennungseigenschaften in Protein-Ligand-Komplexen. Für die Aspartylprotease Plasmepsin II, die sowohl strukturelle Verwandschaften mit drei weiteren Asparylproteasen aus dem Parasiten aufweist und die Ähnlichkeit mit mehreren humanen Enzymen besitzt, soll eine Entwicklung von selektiven Inhibitoren vorgenommen werden.