Strukturbasiertes Design, Synthese und strukturbiologische Charakterisierung von Apartylprotease-Inhibitoren - Zielproteine für HIV- und Malaria-Infektionen

点击翻译按钮获取中文摘要

Durch Bakterien und parasitäre Erreger ausgelöste Infektionskrankheiten nehmen einen dramatischen Einfluss auf den Gesundheitszustand der Bevölkerung, vornehmlich in der Dritten Welt, und sind zunehmend Ursache für den frühen Tod der Menschen in diesen Ländern. Die Sequenzierung der Genome einer zunehmenden Zahl von Organismen, darunter auch die einiger pathogener Erreger, deckt eine rasant ansteigende Zahl denkbarer Targets für eine Arzneistoffentwicklung auf. Daher werden zunehmend Methoden des Struktur-basierenden Wirkstoffdesigns benötigt, die, ausgehend von der Kristallstruktur eines Schlüsselproteins im Krankheitsgeschehen, schnell einen gezielten De-Novo-Entwurf von neuen Leitstrukturen erlauben. In dem vorliegendem Projektantrag sollen für zwei Schlüsselenzyme aus dem Krankheitsgeschehen der Shigellen-Ruhr bzw. der Malaria potentielle Wirkstoffkandidaten entwickelt werden. Bei diesen Enzymen handelt es sich zum einen um das tRNA-modifizierende Enzym tRNA-Guanin-Transglykosylase und die Hämoglobin-abbauende Aspartylprotease Plasmepsin II. Durch einen iterativen Kreisprozess aus Kristallstrukturbestimmung, Computerdesign, chemische Synthese und biologische Testung in den Labors an der Univ. Marburg und der ETH-Zürich werden neben der Bereistellung potentieller Entwicklungskandidaten methodische Entwicklungen auf dem Gebiet des Wirkstoffdesigns und der Medizinischen Chemie vorangetrieben. Leitstruktursuche auf dem Computer wird verknüpft mit experimentellen Ansätzen zum besseren Verstehen der molekularen Erkennungseigenschaften in Protein-Ligand-Komplexen. Für die Aspartylprotease Plasmepsin II, die sowohl strukturelle Verwandschaften mit drei weiteren Asparylproteasen aus dem Parasiten aufweist und die Ähnlichkeit mit mehreren humanen Enzymen besitzt, soll eine Entwicklung von selektiven Inhibitoren vorgenommen werden.