Rolle von hepatischen und intestinalen ABC-Transportern in der Exkretion von Umwelttoxinen, Karzinogenen und Medikamenten

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Multidrug-resistance- (MDR)- Transportproteine wie z.B. MDR1, MRP1, 2 und 3 sind vor allem bekannt für die Fähigkeit, Zytostatika aus Tumorzellen heraus zu transportieren. Ihre physiologische Rolle in der Abwehr von Toxinen und Karzinogenen dagegen ist weitgehend unerforscht. Ausgehend von Vorarbeiten des Antragstellers, in denen eine Abwehrfunktion von MRP2 für das heterozyklische Amin und Nahrungsmittelkarzinogen PhIP gezeigt wurde, soll der Beitrag verschiedener MDR-Transporter in der Abwehr gegen PhIP und das Tabakkarzinogen NNK charakterisiert werden. In vivo werden dabei Knock-out-Modelle und Tiermodelle nach Induktion einer Cholestase oder Leberfibrose auf Funktion und Expression der Transporter MRP1 und 2 sowie MDR1 in Darm und Leber untersucht. Die klinische Bedeutung genetischer oder erworbener Unterschiede der Transporterexpression in der Xenobiotikaabwehr wird ermittelt. In vitro werden in der Zellkultur Mechanismen der Transportphysiologie und Genregulation durch Glutathion, das den Transport amphipathischer Toxine durch MRP1 und 2 fördert, näher charakterisiert. Die gewonnenen Erkenntnisse werden zu einem Erklärungsmodell der Suszeptibilität und Organotropie der Toxizität und Karzinogenese durch Umweltstoffe beitragen.