Regulation der hepatischen Endozytose von Lipoproteinen durch Annexin VI

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Annexin VI stimuliert die Endozytose von LDL und Transferrin und Degradation von LDL, während das Recycling von Transferrin unbeeinflußt bleibt. Hauptgegenstand des geplanten Forschungsvorhabens ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen der Annexin VI-vermittelten Stimulation der Endozytose. Mit Hilfe von Annexin VI-Deletionsmutanten sollen zunächst die Proteindomänen identifiziert und charakterisiert werden, die für den stimulatorischen Effekt von Annexin VI für die Endozytose durch ihre Interaktion mit anderen Proteinen (Spectrin, Dynamin) bzw. Calcium und Phospholipiden verantwortlich sind. Wildtyp- und Annexin VI-knock out Mäuse sollen zu kinetischen Studien in vivo herangezogen werden. Diese Mäuse sollen zusätzlich mit rekombinanten Adenoviren infiziert werden, die in der Leber nach der Infektion Annexin VI-Wildtyp bzw. dominant negative Mutanten überexprimieren. In den sich anschließenden Analysen soll die leberspezifische Funktion von Annexin VI aufgeklärt werden. Als Modell-Liganden sollen Triglycerid-reiche Lipoproteine dienen, da für deren Komponenten verschiedene intrazelluläre Wege des Recycling und der Degradation beschrieben wurden.