老人性骨粗鬆症の病態解析：DNAメチル化による破骨細胞分化の制御

老年骨质疏松的病理分析：DNA甲基化控制破骨细胞分化

• 批准号: 22K06981
• 负责人: 北澤 理子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06981/
• 关键词: 老化; 酸化的ストレス; メチル化; 骨芽細胞; エピジェネティクス; DNAメチル化; エストロゲン

閉経関連骨減少は骨粗鬆症の主因であるが、男女を問わず「老人性骨粗鬆症」の病態解明は、今後の超高齢化社会の重要課題である。骨吸収の主幹となる破骨細胞分化因子RANKLのGFP可視化マウスを樹立して、加齢や糖尿病状態での骨芽細胞と骨細胞におけるRANKLの組織発現を検討する。培養細胞のin vitro加齢モデルとして、1)時間負荷(高継代数)の作用、2)生活習慣病による酸化的ストレスの作用を「RANKL発現をpin-pointで規定するCpG」に着目して検討を行ってきた。1)については、RANKL遺伝子転写・翻訳開始部位周辺のCpG islandの中でも、TATA-boxの3塩基上流のCGは「RANKL発現をpin-pointで規定する特定のCpG」である。MeCP2はメチル化CpGに結合して転写を抑制するが、4塩基以上連続するA/T配列近傍のメチル化CにMeCP2は高親和性に結合するので、TATA-box直上のCGは「高親和性MeCP2結合配列」に他ならない。即ちTATA-boxの近傍1塩基にメチル化が1個入ることで転写がONからOFFになるpin-point制御である。申請者らは、骨芽細胞系株ST2への時間的負荷(高継代数)が、pin-pointメチル化によるRANKL遺伝子不活化を実際の骨組織において検出システムを開発することに成功し、このシステムにより、骨細胞に於ける経時的なメチル化付加および、MeCP2蛋白質の加齢による消失が同期して起こることを見いだした。長期培養した骨細胞での最終段階での一塩基メチル化現象が検証でき、現在MeCP2の系譜特異的なノックアウトマウスを作製して、機能解析に進んでいる。

The main cause of osteoporosis is related to the reduction of bones in the closed nerve, the pathological explanation of "senile osteoporosis" between men and women, and the important issues in the future ultra-high-tech society. To investigate the expression of RANKL in osteoclast differentiation factor GFP in bone resorption stem cells and osteoblasts in diabetic patients. 1) The effect of time load (high number of cycles) on cultured cells, 2) the effect of acidification on living habits and diseases, and 3) the effect of CpG on RANKL production and pin-point regulation. 1) RANKL occurrence pin-point specified CpG in the middle of CpG island at the beginning of translation, TATA-box and CG upstream of 3 bases. MeCP2 binds to CpG with high affinity, and MeCP2 binds to CpG with high affinity. MeCP2 binds to CpG with high affinity, and MeCP2 binds to CpG with high affinity. MeCP2 binds to CpG with high affinity. That is, the TATA-box is close to the base. The pin-point control is closed. The applicant responded to the time load (high generation) of bone bud cell line ST2, pin-point transformation, RANKL gene inactivation, bone tissue detection and development, and the time load of bone bud cell line ST2, MeCP2 protein addition and disappearance. A basic differentiation phenomenon at the final stage of bone cells cultured for a long time was identified, and the genealogical specificity of MeCP2 was controlled and analyzed.

项目成果

Prominent CD8‐positive lymphocyte‐associated insulitis immediately after onset of childbirth‐related fulminant type 1 diabetes mellitus observed at autopsy

尸检中观察到分娩相关暴发性 1 型糖尿病发病后立即出现明显的 CD8 阳性淋巴细胞相关性胰岛炎

• DOI: 10.1111/pin.13299
• 发表时间: 2022
• 期刊: Pathology International
• 影响因子: 2.2
• 作者: Kitazawa Sohei;Kitazawa Riko
• 通讯作者: Kitazawa Riko

組織細胞化学の遺伝子転写制御機構解明への展開

组织细胞化学的发展阐明基因转录控制机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 北澤荘平;北澤理子
• 通讯作者: 北澤理子

Novel animal model of soft tissue tumor due to aberrant hedgehog signaling activation in pericyte lineage

由于周细胞谱系中异常的刺猬信号激活而产生的软组织肿瘤新动物模型

• DOI: 10.1007/s00441-022-03578-0
• 发表时间: 2022
• 期刊: Cell and Tissue Research
• 影响因子: 3.6
• 作者: Haraguchi Ryuma;Kitazawa Riko;Kohara Yukihiro;Imai Yuuki;Kitazawa Sohei
• 通讯作者: Kitazawa Sohei

実験的加齢モデルにおける破骨細胞分化因子受容体RANKのプロモータ領域CpGメチル化による発現低下

在实验性衰老模型中，启动子区域的 CpG 甲基化导致破骨细胞分化因子受体 RANK 的表达降低

• 发表时间: 2022
• 作者: 北澤 理子;原口 竜摩;谷脇 真潮;北澤 荘平
• 通讯作者: 北澤 荘平

ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts

• DOI: 10.1038/s41590-022-01285-0
• 发表时间: 2022-08
• 期刊: Nature Immunology
• 影响因子: 30.5
• 作者: Minglu Yan;N. Komatsu;Ryunosuke Muro;N. Huynh;Yoshihiko Tomofuji;Y. Okada;Hiroshi I. Suzuki;Hiroyuki Takaba;R. Kitazawa;S. Kitazawa;W. Pluemsakunthai;Y. Mitsui;T. Satoh;T. Okamura;T. Nitta;S. Im;C. Kim;G. Kollias;Sakae Tanaka;Kazuo Okamoto;Masayuki Tsukasaki;H. Takayanagi