胆管癌細胞に対するヒストン脱アセチル化阻害による抗癌剤感受性増強に関する研究

抑制胆管癌细胞组蛋白脱乙酰化增强抗癌药物敏感性的研究

• 批准号: 22791286
• 负责人: 岩橋 衆一
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22791286/
• 关键词: 胆管癌; ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤; バルプロ酸; マイクロアレイ解析; Ingenuity Pathways Analysis; 癌幹細胞

〔研究の目的〕胆管癌において抗癌剤にHDAC(histone deacetylase)阻害剤を併用した際の抗癌剤感受性増強について研究し、さらにそのメカニズムを解明する。また胆管癌における癌幹細胞に対して抗癌剤とHDAC阻害剤を併用した際の癌幹細胞分化誘導効果を研究し、さらにその機序を解明する。〔研究実施計画〕平成22年度 :HDAC阻害剤+抗癌剤での抗腫瘍効果増強さらにそのメカニズムについて検討する。平成23年度以降 :HDAC阻害剤+抗癌剤での胆管癌における癌幹細胞分化誘導に関する検討を行う。HDAC阻害剤としてはclassI,IIaのHDACを阻害するValproic acid(VPA)を使用する。〔研究実績と展開〕1.細飽増殖抑個効果の研究:ヒト胆管癌細胞(HuCCT1)を用いて検討。Gemcitabine(Gem)5nMにVPA 0.5mMを併用すると、単独に比べて増殖抑制効果の増強を認めた。また5-fluorouracil(5-FU)においても、5-FU 1.0μMにVPA 0.5mMを併用すると、単独に比べ増殖抑制効果の増強を認めた。2.細胞増殖抑例効果増強のメカニズムに関する研究:定量的PCRにて細胞増殖抑制効果増強のメカニズムを検討した。Gem 5nMとVPA 0.5mMの併用では、単独投与に比べ、有意にP21の発現の増強を認めた。3.Microarrayによるメカニズムの研究:系統的なメカニズム解明を目的にMicroarrayを施行(28,869遺伝子)。Gem群とVPA+Gem群を比較してIngenuity Pathways Analysis(IPA)を施行すると、癌細胞分化に関与するHLA-DRを含むcellular developmentの遺伝子群でGene networkが形成され、HDAC阻害剤の癌細胞分化誘導作用が示唆された。4.肝内胆管癌における癌幹細胞マーカー発現の研究:肝内胆管癌切除例を対象に癌幹細胞マーカーであるCD133、CD44の発現を免疫組織学的染色にて検討。CD133発現陽性群は陰性群と比較し、有意に予後不良であり、CD44発現に関しても同様に陽性群にて予後不良であった。また多変量解析にて、CD133発現、CD44発現が独立予後規定因子であった。5.HDAC阻害剤+抗癌剤での癌幹細胞分化誘導に関する研究:当科においては、大腸癌細胞にてVPAがCD133/CD44double positiveの細胞群を抑制し、またsphereを制御することで癌分化誘導作用を有する可能性があるとの知見を得た。今後は胆管癌細胞においても癌細胞分化誘導に関する検討を行う予定である。

(research purpose の) cholangiocarcinoma に お い て anti-cancer tonic に HDAC (histone deacetylase) resistance against tonic を and し た interstate の anti-cancer tonic strong feelings of sexual rights に つ い て research し, さ ら に そ の メ カ ニ ズ ム を interpret す る. ま た cholangiocarcinoma に お け る cancer stem cells に し seaborne て anti-cancer tonic と HDAC inhibitor against tonic を and し た interstate の cancer stem cells induced by unseen fruit し を research, さ ら に そ の machine sequence を interpret す る. Be applied program (studies) pp.47-53 22 year: HDAC resistance against tonic + anti-cancer tonic で の resistance swollen sores unseen fruit raised strong さ ら に そ の メ カ ニ ズ ム に つ い て beg す 検 る. Since the 2023 Heisei fiscal year :HDAC inhibitors + anticancer agents で, <s:1>, における, cancer stem cell differentiation induction に, する検 discussion を, う. HDAC inhibitors と て て て classI,IIa <s:1> HDACを inhibitors するValproic acid(VPA)を use する. [Research achievements と unfolding] 1. A detailed study on the inhibitory effect of proliferation :ヒト cholangiocarcinoma cells (HuCCT1)を was investigated by と て検. Gemcitabine(Gem)5nMにVPA 0.5mMを combined with すると and 単 alone に has a <s:1> enhanced を effect on めた compared with べて. ま た 5 - fluorouracil (5 FU) に お い て も, 5 - FU 1.0 mu M に VPA 0.5 mM を and す る と, 単 に alone is better than the inhibition of unseen べ raised colonization fruit の raised を recognize め た. 2. Cells raised colonization example unseen fruit raised strong suppression の メ カ ニ ズ ム に masato す る research: quantitative PCR に て cells inhibit unseen fruit raised strong rights colonization の メ カ ニ ズ ム を beg し 検 た. Gem 5nMとVPA 0.5mM <s:1> combined with で で, 単 solo projection and に compared with べ, intentional にP21 <s:1> showed <s:1> stronger を recognition めた. 3. Microarray に よ る メ カ ニ ズ ム の research: system な メ カ ニ ズ ム interpret を purpose に Microarray を enforcement (28869) 伝). Gem group と VPA + Gem group を compare し て Ingenuity Pathways Analysis (IPA) execute す を る と, cancer cell differentiation に masato and す る HLA - DR を containing む cellular development の heritage 伝 subgroup で Gene networkが forms され, and the inhibitory effect of HDAC on the differentiation of cancer cells が indicates された. 4. Intrahepatic cholangiocarcinoma に お け る cancer stem cells マ ー カ ー 発 の study: intrahepatic cholangiocarcinoma resection patients を like に seaborne cancer stem cells マ ー カ ー で あ る CD133, CD44 の 発 now を immune histological staining に て 検 please. CD133 positive 発 now group は negative group と し, deliberately bad after に to で あ り, CD44 発 now に masato し て も with others に positive group に て in bad after で あ っ た. Youdaoplaceholder0 multivariate analysis にて, occurrence of CD133, occurrence of CD44 が independent post-specified factors であった. 5. Research on the に relationship between HDAC antagonist + anticancer agent で and the differentiation induction of <s:1> cancer stem cells する : when the family にお て て, colorectal cancer cells にてVPAがCD133/CD44double Positive の cells を し, ま た sphere を suppression す る こ と で cancer differentiation entrainment を す る possibility が あ る と の knowledge を た. In the future, the <s:1> cholangiocarcinoma cell にお にお て て に is related to the differentiation and induction of に cancer cells, and the する検 discussion を is う to be determined である.

项目成果

CD133 expression in a potential prognostic indicator in intrahepatic cholangiocarcinoma

CD133 表达是肝内胆管癌潜在的预后指标

• 发表时间: 2010
• 期刊: J Gastroenterol
• 影响因子: 6.3
• 作者: Takamichi Ishii;Kentaro Yasuchika,Iwao Ikai;Iwahashi S.;Shimada M.
• 通讯作者: Shimada M.

Effect of histone deacetylase inhibitor in combination with 5-fluorouracil on pancreas cancer and cholangiocarcinoma cell lines

• DOI: 10.2152/jmi.58.106
• 发表时间: 2011-02-01
• 期刊: JOURNAL OF MEDICAL INVESTIGATION
• 影响因子: 0.7
• 作者: Iwahashi, Shuichi;Ishibashi, Hiroki;Shimada, Mitsuo
• 通讯作者: Shimada, Mitsuo