Bedeutung und Mechanismen der Chemokindeposition durch Thrombozyten bei der Rekrutierung mononukleärer Zellen im Kontext der Atherosklerose und Restenose

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Zirkulierende Thrombozyten mit ihren sekretorischen Produkten, Chemokinen und deren Vorstufen könnten eine wichtige Rolle bei der vaskulären Zellrekrutierung im Rahmen der Atherogenese und der Restenose nach Gefäßverletzung spielen. Im beantragten Projekt sollen die molekularen Mechanismen, via derer stimulierte Thrombozyten die Chomokin-vermittelte Rekrutierung von Monozyten auf aktiviertem Endothel im Scherfluss steuern, (1) in vitro indentifiziert, (2) bei der in situ Akkumulation von Monozyten auf atherosklerotischen Frühläsionen in der ex vivo perfundierten Carotis der apoE -/- Maus überprüft und (3) im Modell der akzelerierten Atherosklerose bzw. Restenose nach Atherektomie in der apoE -/- Maus in vivo untersucht werden. Dabei wird systematisch die Hypothese getestet, dass die Sekretion und Deposition spezialisierter Chemokine und proteolytisch prozessierbarer Vorstufen durch Thrombozyten auf Endothel zur selektiven Kontrolle der Rekrutierung mononukleärer Zellen beitragen. So sollen molekulare Mechanismen der Deposition von Chemokinen durch Thrombozyten, die Rolle von thrombozytären Mikropartikeln, Adhäsionsmolekülen und Rezeptoren, sowie an der Immobilisierung beteiligte Proteoglykane und strukturelle Bedingungen der Chemokine für Bindung und Arrestfunktion aufgeklärt werden. Die Verfikation dieser Konzepte in vivo (z.B. mit Antagonisten) soll neue Therapieoptionen eröffnen.