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エンドトキシンショックにおける新規環状ヌクレオチド : ニトロcGMPのシグナル制御

内毒素休克中的新型环核苷酸：硝基-cGMP 的信号调节

基本信息

批准号：
11F01105
负责人：
赤池孝章
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Tohoku University (2013)Kumamoto University (2011-2012)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01105/
关键词：
敗血症シグナル伝達活性酸素一酸化窒素プロテオミクス

项目摘要

敗血症における重篤な臨床症状として、遷延性の血圧低下とそれにともなう多臓器不全がある。しかしながら、このような症状の進展の詳細な分子機構はいまだ十分には分かっていない。8-Nitroguanosine3', 5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP)は炎症反応にともなって生成し、親電子性を有するユニークな環状ヌクレオチドで、タンパク質のシステイン残基にcGMPを付加するタンパク質S-グアニル化という翻訳後修飾をもたらす。cGMP依存性プロテインキナーゼ(プロテインキナーゼG ; PKG)は、平滑筋の弛緩を制御するリン酸化酵素である。本研究では、PKGに対するS-グアニル化反応と、それによる酵素活性の制御機構、さらには血管弛緩反応を解析した。精製酵素標品を用いてキナーゼ活性を検討したところ、8-nitro-cGMPはPKGを強力に、かつ不可逆的に活性化した。また、organ bathによる検討から、8-nitro-cGMP処理はマウス大動脈を、不可逆的にフェニレフリンに対する血管収縮反応を減弱させた。質量分析による結果から、8-nitro-cGMPはPKGの42番目ならびにcGMP結合ドメインに存在する195番目のシステイン残基をS-グアニル化していた。PKGのS-グアニル化は、リボ多糖を投与したマウスの心臓において顕著に増加していた。以上の結果より、敗血症における8-nitro-cGMPの生成は、PKGの活性化ドメインである195番目システインのS-グアニル化を介して、PKGを遷延性かつ不可逆的に活性化し、敗血症においてみられる血圧低下に関わる可能性が示唆された。

The clinical symptoms of septicemia are severe, and the symptoms of persistent low blood pressure are multiple organ insufficiency.しかしながら、このような Symptoms のDetails の molecular mechanism はいまだ十には分かっていない. 8-Nitroguanosine3', 5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP) has an inflammatory reaction, a cyclic reaction, and an electrophilic reaction.で, タンパク性のシステイン residue にcGMP をFUKA するタンパク性 S-グアニル化という訳 and then modified をもたらす. cGMP-dependent プロテインキナーゼ(プロテインキナーゼG; PKG), smooth muscle relaxation and control するリン acidifying enzyme である. This study analyzes the mechanism of PKG's anti-oxidation reaction, the enzyme activity control mechanism of PKG, and the analysis of blood vessel relaxation reaction. The purified enzyme standard is made of いてキナーゼactivated を検したところ, 8-nitro-cGMP はPKG をstrong and かつirreversible にactivated した.また, organ bath による検から, 8-nitro-cGMP treatment はマウス aorta を, irreversible にフェニレフリンに対する vasoconstriction reaction を weakened させた. Quality analysis results of 8-nitro-cGMP PKG 42nd section ならびにcG MP is bound to the ドメインにする195th chapter of the のシステイン residue をS-グアニル化していた. PKGのS - グアニル化は, リボ Polysaccharide をinvestment and したマウスの心臓において顕与に嗗加していた. The results of the above are より, septicemia 8-nitro-cGMP のGeneration は, PKG Activation ドメインである195 Chapter システインのS -Analysis, PKG, persistent, irreversible activation, and septicemia, low blood pressure, possibility, and possibility.