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エンドトキシンショックにおける新規環状ヌクレオチド : ニトロcGMPのシグナル制御

内毒素休克中的新型环核苷酸：硝基-cGMP 的信号调节

基本信息

批准号：
11F01105
负责人：
赤池孝章
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Tohoku University (2013)Kumamoto University (2011-2012)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11F01105/
关键词：
敗血症シグナル伝達活性酸素一酸化窒素プロテオミクス

项目摘要

敗血症における重篤な臨床症状として、遷延性の血圧低下とそれにともなう多臓器不全がある。しかしながら、このような症状の進展の詳細な分子機構はいまだ十分には分かっていない。8-Nitroguanosine3', 5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP)は炎症反応にともなって生成し、親電子性を有するユニークな環状ヌクレオチドで、タンパク質のシステイン残基にcGMPを付加するタンパク質S-グアニル化という翻訳後修飾をもたらす。cGMP依存性プロテインキナーゼ(プロテインキナーゼG ; PKG)は、平滑筋の弛緩を制御するリン酸化酵素である。本研究では、PKGに対するS-グアニル化反応と、それによる酵素活性の制御機構、さらには血管弛緩反応を解析した。精製酵素標品を用いてキナーゼ活性を検討したところ、8-nitro-cGMPはPKGを強力に、かつ不可逆的に活性化した。また、organ bathによる検討から、8-nitro-cGMP処理はマウス大動脈を、不可逆的にフェニレフリンに対する血管収縮反応を減弱させた。質量分析による結果から、8-nitro-cGMPはPKGの42番目ならびにcGMP結合ドメインに存在する195番目のシステイン残基をS-グアニル化していた。PKGのS-グアニル化は、リボ多糖を投与したマウスの心臓において顕著に増加していた。以上の結果より、敗血症における8-nitro-cGMPの生成は、PKGの活性化ドメインである195番目システインのS-グアニル化を介して、PKGを遷延性かつ不可逆的に活性化し、敗血症においてみられる血圧低下に関わる可能性が示唆された。

Blood poisoning, severe clinical symptoms, prolonged low blood pressure, multiple organ failure The detailed molecular mechanism of the progression of symptoms is very different. 8-Nitroguanosine 3', 5'-cyclic monophosphate (8-nitro-cGMP) is an anti-inflammatory agent, an electrophilic agent, a cyclic inhibitor, an anti-inflammatory agent, an anti-inflammatory agent, an anti cGMP dependent enzymes (PKG), smooth muscle relaxation control enzymes, In this study, we analyzed the mechanism of enzyme activity and vascular relaxation in PKG. Purified enzyme markers are used to detect activity, 8-nitro-cGMP, PKG, and irreversible activity. 8-nitro-cGMP treatment reduces vasoconstriction in the aorta and in the liver. Mass analysis results showed that 8-nitro-cGMP was present at 42 sites of PKG and 195 sites of cGMP binding sites. The PKG's S-ray and polysaccharide-ray spectra show that The above results indicate the possibility of 8-nitro-cGMP production, PKG activation, delayed and irreversible PKG activation, and low blood pressure due to hemotoxicity.