Sulfur-dependent energy metabolism: sulfur respiration and its physiological role

生物のエネルギー代謝の起源は、40億年前に出現した細菌による酸素を使わない嫌気的なイオウ呼吸である。我々は、レドックスシグナル因子8-ニトロcGMPの代謝制御系を解析する中で新しいイオウ代謝経路(パースルフィド合成酵素)を同定し、それが、真核生物・哺乳類の嫌気的エネルギー代謝であるイオウ呼吸を司ることを発見した。すなわち、翻訳酵素として知られるシステイン-tRNA合成酵素（CARS）によってミトコンドリアにおいて合成されるパースルフィドが電子伝達系を形成していることが分かった。これは、哺乳類が酸素の代わりにイオウ代謝物を利用してエネルギー代謝を営んでいることを示唆している。本研究では、未だ不明な点が多く残されている真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明を目的とする。本年度は、質量分析（LC-MS/MS）によるイオウ代謝経路の解析（イオウメタボローム）を行い、CARS2のパースルフィド産生の活性部位アミノ酸残基を同定するとともに、各種反応生成物の解析からパースルフィド産生の酵素反応機構に関する知見を得た。また、CARS2およびsulfide:quinone還元酵素（SQR）の欠損細胞・マウスを作成し、それらのパースルフィド関連分子の代謝、ミトコンドリア機能等を解析することにより、ミトコンドリアにおける膜電位形成およびATP産生においてCARS2由来のパースルフィドが重要な役割を果たしていること、さらにその制御にSQRが関与することを明らかにした。

生物のエネルギー代謝の起源は、40億年前に出現した細菌による酸素を使わない嫌気的なイオウ呼吸である。我々は、レドックスシグナル因子8-ニトロcGMPの代謝制御系を解析する中で新しいイオウ代謝経路(パースルフィド合成酵素)を同定し、それが、真核生物・哺乳類の嫌気的エネルギー代謝であるイオウ呼吸を司ることを発見した。すなわち、翻訳酵素として知られるシステイン-tRNA合成酵素（CARS）によってミトコンドリアにおいて合成されるパースルフィドが電子伝達系を形成していることが分かった。これは、哺乳類が酸素の代わりにイオウ代謝物を利用してエネルギー代謝を営んでいることを示唆している。本研究では、未だ不明な点が多く残されている真核生物・哺乳類のエネルギー代謝におけるイオウ呼吸の役割の全容解明を目的とする。本年度は、質量分析（LC-MS/MS）によるイオウ代謝経路の解析（イオウメタボローム）を行い、CARS2のパースルフィド産生の活性部位アミノ酸残基を同定するとともに、各種反応生成物の解析からパースルフィド産生の酵素反応機構に関する知見を得た。また、CARS2およびsulfide:quinone還元酵素（SQR）の欠損細胞・マウスを作成し、それらのパースルフィド関連分子の代謝、ミトコンドリア機能等を解析することにより、ミトコンドリアにおける膜電位形成およびATP産生においてCARS2由来のパースルフィドが重要な役割を果たしていること、さらにその制御にSQRが関与することを明らかにした。