感染防御におけるNOの新規シグナル伝達機構の解明

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一酸化窒素(NO)および活性酸素が、生体内で主要な感染防御因子として機能していることが知られているが、そのシグナル伝達メカニズムについては不明な点が多い。我々はごく最近、まったく新規な環状ヌクレオチドである8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate(8-nitro-cGMP)が、NOによる感染防御メカニズムの重要なシグナル伝達物質であることを発見した(Nature Chem.Biol.,2,729-735,2007)。本研究では、サルモネラ感染における8-nitro-cGMPの感染防御シグナルを解析した。その結果、サルモネラ感染に伴い細胞内に顕著な8-nitro-cGMP生成が認められること、さらに8-nitro-cGMPがKeap1蛋白質のチオール基と反応してcGMp構造を付加(蛋白質S-グアニル化)して活性化し、下流の遺伝子であるヘムオキシゲナーゼ-1の発現が誘導されることがわかった。その結果、感染によるアポトーシスが抑制されるとともに、サルモネラのクリアランスが向上した(論文投稿中)。さらに蛋白質S-グアニル化の標的オルガネラとしてミトコンドリアを解析し、複数の蛋白質がS-グアニル化を受けていることが明らかとなった(投稿準備中)。以上の結果より、8-nitro-cGMPは、感染防御における重要なシグナル分子であり、そのシグナル伝達には蛋白質S-グアニル化によるレセプター分子の活性化が重要であることが示唆された。