感染防御におけるNOの新規シグナル伝達機構の解明

阐明 NO 防御感染的新型信号转导机制

基本信息

批准号：
08F08120
负责人：
赤池孝章
金额：
$ 0.51万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

一酸化窒素(NO)および活性酸素が、生体内で主要な感染防御因子として機能していることが知られているが、そのシグナル伝達メカニズムについては不明な点が多い。我々はごく最近、まったく新規な環状ヌクレオチドである8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphate(8-nitro-cGMP)が、NOによる感染防御メカニズムの重要なシグナル伝達物質であることを発見した(Nature Chem.Biol.,2,729-735,2007)。本研究では、サルモネラ感染における8-nitro-cGMPの感染防御シグナルを解析した。その結果、サルモネラ感染に伴い細胞内に顕著な8-nitro-cGMP生成が認められること、さらに8-nitro-cGMPがKeap1蛋白質のチオール基と反応してcGMp構造を付加(蛋白質S-グアニル化)して活性化し、下流の遺伝子であるヘムオキシゲナーゼ-1の発現が誘導されることがわかった。その結果、感染によるアポトーシスが抑制されるとともに、サルモネラのクリアランスが向上した(論文投稿中)。さらに蛋白質S-グアニル化の標的オルガネラとしてミトコンドリアを解析し、複数の蛋白質がS-グアニル化を受けていることが明らかとなった(投稿準備中)。以上の結果より、8-nitro-cGMPは、感染防御における重要なシグナル分子であり、そのシグナル伝達には蛋白質S-グアニル化によるレセプター分子の活性化が重要であることが示唆された。

一氧化氮（NO）和活性氧气被称为体内主要感染保护因子，但其信号传导机制有许多未知数。我们最近发现，一种完全新颖的环核苷酸，8-硝基瓜氨酸3'，5'-cycle单磷酸（8-硝基-CGMP），是无保护机制的重要信号传导剂（自然化学biol。，2,729-735，2007）。在这项研究中，我们分析了沙门氏菌感染中8-硝基-CGMP的感染保护信号。结果，发现在伴随沙门氏菌感染的细胞中，8-硝基-CGMP的产生是值得注意的，并且8-硝基-CGMP与KEAP1蛋白的硫醇基团反应，从而增加了CGMP结构（蛋白S-鸟烯基化）激活它，从而诱导下链基因酶氧化型氧化物酶-1。结果，抑制了由感染引起的凋亡，并改善了沙门氏菌的清除率（提交纸）。此外，线粒体被分析为蛋白S-鸟苷化的靶细胞器，表明多种蛋白质经历了s-鸟基化（准备发布）。以上结果表明，8-硝基-CGMP是感染保护中的重要信号分子，并且通过蛋白质S-鸟基化对受体分子的激活对于信号传导很重要。