TGF－β阻害剤と嗅球グリア細胞遅延移植による脊髄再生メカニズムの解明

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昨年度は、損傷を受けた中枢神経系において軸索再生阻害因子であるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)が損傷部に蓄積するメカニズムを解析した。本年度は、CSPGの再生阻害機構を解明するために、コンドロイチン硫酸合成酵素欠損マウスの形態学的解析を実施した。受入研究室では、コンドロイチン硫酸合成酵素を欠損した遺伝子改変マウスを作成しているが、このマウスではコンドロイチン硫酸産生量が約半分まで減少しており、脊髄損傷後の軸索再生が促進されることを確認していた。今回、この遺伝子改変マウスの脳・脊髄では、コンドロイチン硫酸の集積部位においてCS認識抗体による染色性が著明に低下することを見出した。一方で、コア蛋白質の発現変動はコンドロイチン硫酸ほど明瞭ではなく、多くの領域で正常であった。以上の結果、CSPGによる軸索再生阻害効果は、コア蛋白質でなくコンドロイチン硫酸によるものと示唆された。2年間の研究によって、当初の目的通り、TGF-β阻害剤と嗅球グリア細胞移植による軸索再生促進のメカニズムを解明できた(Yoshioka et al.,J Neurosci Res,2011)。つまり、損傷後に発現上昇するCSPGによって軸索再生が阻害されること、さらに、TGF-β阻害剤と細胞移植は両方ともCSPG発現を抑制することで軸索再生を促進することを見出した。次に、CSPGの発現制御機構を解析して、損傷部に集積するグリア前駆細胞においてCSPGの発現が特に高いことを見出した(Yoshioka et al.,J Comp Neurol,2012)。最終的には、CSPG合成に重要な遺伝子を欠損した遺伝子改変マウスの解析を通じて、CSPGがどの様に軸索再生を阻害するかについて分子レベルで明らかにした。