Understanding of mechanism underlying intracellular sorting of hepatocanalicular transporters

了解肝小管转运蛋白细胞内分选的机制

• 批准号: 23790175
• 负责人: HAYASHI Hisamitsu
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790175/
• 关键词: トランスポーター; 肝内胆汁うっ滞; 細胞内ソーティング; 胆汁酸; フェニルブ チレート; コレステロール; ABCトランスポーター; 肝細胞; ユビキチン

Bile salt export pump (BSEP) localizes on canalicular membrane of hepatocytes and mediates biliary excretion of bile salts. BSEP dysfunction attributed to its internalization from hepatocanalicular membrane and subsequent degradation causes intrahepatic cholestasis. At present, no medical therapy for this disease state has been established, because the regulatory mechanism of cell surface expression of BSEP remains to be elucidated. In this study, we explored it focusing on posttranslational machinery and demonstrated that ubiquitination, a posttranslational modification, of BSEP plays a role in its internalization via clathrin-mediated endocytosis involving the AP2 adaptor complex,an adaptor protein required for cargo selection in clathrin-mediated endocytosis.

胆汁盐输出泵（BSEP）位于肝细胞的小管膜上并介导胆汁盐的胆汁排泄。 BSEP 功能障碍归因于其从肝小管膜内化和随后的降解导致肝内胆汁淤积。目前，尚未建立针对这种疾病状态的药物治疗方法，因为细胞表面表达 BSEP 的调节机制仍有待阐明。在这项研究中，我们重点关注翻译后机制，并证明 BSEP 的泛素化（一种翻译后修饰）通过涉及 AP2 接头复合物的网格蛋白介导的内吞作用在其内化中发挥作用，AP2 接头复合物是网格蛋白介导的内吞作用中货物选择所需的接头蛋白。

项目成果

E297G mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064: structural development study and separation from farnesoid X receptor-agonistic activity.

源自 GW4064 的 E297G 突变胆汁盐输出泵 (BSEP) 功能增强剂：结构开发研究和法尼醇 X 受体激动活性的分离。

• 发表时间: 2012
• 期刊: Bioorg Med Chem Lett.
• 作者: Misawa T;Hayashi H;Makishima M;Sugiyama Y;Hashimoto Y.
• 通讯作者: Hashimoto Y.

Ubiquitination is associated with lysosomal degradation of cell surface-resident ABCA1 through the ESCRT pathway

泛素化与细胞表面驻留 ABCA1 通过 ESCRT 途径的溶酶体降解相关

• 发表时间: 2011
• 期刊: Hepatology
• 影响因子: 13.5
• 作者: Mizuno T;Hayashi H;Naoi S;Sugiyama Y : equally contributed
• 通讯作者: Sugiyama Y : equally contributed

Discovery and structural development of small molecules that enhance transport activity of bile salt export pump mutant associated with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2

增强与进行性家族性肝内胆汁淤积 2 型相关的胆汁盐输出泵突变体转运活性的小分子的发现和结构开发

• DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.016
• 发表时间: 2012
• 期刊: Bioorganic Medicinal Chemistry
• 作者: 張宇;岩田達也;山元淳平;人見研一;岩井成憲;藤堂剛;E.D.Getzoff;神取秀樹;Misawa T.
• 通讯作者: Misawa T.

胆汁酸トランスポーターBSEPの内在化に関わるモチーフの探索

寻找参与胆汁酸转运蛋白 BSEP 内化的基序

• 发表时间: 2012
• 作者: 奈邉 健;池堂 歩;藤井正徳;石原慶一;秋葉 聡;水谷暢明;吉野 伸;David D. Chaplin;Casey T. Weaver;林 久允
• 通讯作者: 林 久允

Structural development study of a novel pharmacological chaperon for folding-defective bile salts export pump mutants responsible for PFIC2.

负责 PFIC2 的折叠缺陷胆汁盐输出泵突变体的新型药理学伴侣的结构开发研究。

• 发表时间: 2011
• 作者: Takashi Misawa;Hisamitsu Hayashi;Yuichi Sugiyama;Yuichi Hashimoto
• 通讯作者: Yuichi Hashimoto