Analysis of selection mechanisms of germinal center B cells by using a novel follicular dendritic cell line

利用新型滤泡树突状细胞系分析生发中心 B 细胞的选择机制

• 批准号: 23790537
• 负责人: MAGARI Masaki
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790537/
• 关键词: 抗体の親和性成熟; 胚中心; 濾胞樹状細胞; 親和性成熟; IL-21

In germinal centers (GCs), B cells are selected through interaction with follicular dendritic cells bearing immune complexes and follicular helper T (Tfh) cells secreting Tfh cytokines, including IL-21. To analyze these cellular interactions, we have explored culture conditions that can simulate GC B cell selection in vitro using a mouse follicular dendriticcell line, FL-YB. FL-YB cells efficiently enhanced viability of cocultured mouse B cells in a BAFF-dependent fashion. Interestingly, we found that addition of IL-21, a major Tfh cytokine, readily induced death of B cells that were cocultured with FL-YB cells, whereas IL-21 alone sustained viability of B cells in the absence of FL-YB cells. The IL-21-induced death was dependent ona low m.w. soluble factor that was released from FL-YB cells, which was finally identified as PGE2. Treatment of B cells with IL-21 plus PGE2, but not either alone, resulted in enhanced expression of a proapoptotic protein Bim and the upstream transcription factor Foxo1. A PGE2receptor isoform, EP4, was responsible for IL-21/PGE2-induced B cell death. Thus, PGE2is an endogenous chemical mediator that can switch pleiotropic actions of IL-21 on B cells. IL-21/PGE2-induced B cell death was rescued if B cells were costimulated via CD40. In immunized mice, deficiency of IL-21R in B cells led to a significant decrease in the frequency of activated caspase-3-positive GC B cells concomitant with impaired affinity maturation of Abs. Taken together, results implicate a physiological role of IL-21/PGE2-induced B cell death in GC B cell selection.

在生发中心(GCs)，B细胞是通过与携带免疫复合物的滤泡树突状细胞和分泌包括IL-21在内的TFH细胞因子的滤泡辅助T细胞(TFH)相互作用来选择的。为了分析这些细胞的相互作用，我们探索了可以模拟GC B细胞体外选择的培养条件，使用小鼠滤泡树突状细胞系FL-YB。FL-YB细胞以BAFF依赖的方式有效地提高共培养的小鼠B细胞的活性。有趣的是，我们发现，加入主要的转铁蛋白细胞因子IL-21很容易诱导与FL-YB细胞共培养的B细胞死亡，而在没有FL-YB细胞的情况下，单独使用IL-21可以维持B细胞的活性。IL-21诱导的小鼠死亡依赖于低分子量。FL-YB细胞释放的可溶性因子，最终被鉴定为PGE2。用IL-21和PGE2联合处理B细胞，但不是单独处理，会导致促凋亡蛋白Bim和上游转录因子Foxo1的表达增强。PGE2受体亚型EP4与IL-21/PGE2诱导的B细胞死亡有关。因此，PGE2是一种内源性化学介质，可以转换IL-21对B细胞的多效性作用。如果通过CD40共刺激B细胞，则可挽救IL-21/PGE2诱导的B细胞死亡。在免疫小鼠中，B细胞IL-21R缺乏导致活化的caspase-3阳性GC B细胞频率显著降低，并伴随着抗体亲和力成熟受损。综上所述，这些结果暗示了IL-21/PGE2诱导的B细胞死亡在GC B细胞选择中的生理作用。

项目成果

IL-21-dependent germinal center B cell death driven by prostaglandin E2, a product secreted from follicular dendritic cells

由滤泡树突状细胞分泌的前列腺素 E2 驱动的 IL-21 依赖性生发中心 B 细胞死亡

• 发表时间: 2012
• 作者: 新田 剛;岡田季之;加地健太郎;小田浩代;高島明子;Michael S. Patrick;鈴木春巳;香山尚子・竹田潔;Koji Watanabe et al
• 通讯作者: Koji Watanabe et al

IL-34 依存的に発生する新規単球系細胞の分化機構;IL-34 と CSF1 の異なる作用

新型单核细胞的IL-34依赖性分化机制；IL-34和CSF1的不同作用

• 发表时间: 2012
• 作者: Hisako Kayama;Yoshiyasu Ueda;Kiyoshi Takeda;渡士幸一;谷本晃他;渡士幸一;Nakagawa Y;Hisako Kayama;渡士幸一;Zuklys S;山根文寛他
• 通讯作者: 山根文寛他

IL-34 依存的に発生する新規な単球系細胞による胚中心 B 細胞への分化促進

以 IL-34 依赖性方式发育的新型单核细胞促进分化为生发中心 B 细胞

• 发表时间: 2012
• 作者: Kodama T1;Sekine H;Takahashi M;Iwaki D;Machida T;Kanno K;Ishida Y;Endo Y;Fujita T.;香山尚子・竹田潔;新田 剛;松井一恵他
• 通讯作者: 松井一恵他

Activation-induced cytidine deaminase (AID)-dependent somatic hypermutation requires a splice isoform of the serine/arginine-rich (SR) protein SRSF1

• DOI: 10.1073/pnas.1120368109
• 发表时间: 2012-01-24
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Kanehiro, Yuichi;Todo, Kagefumi;Kanayama, Naoki
• 通讯作者: Kanayama, Naoki

AID に依存した体細胞突然には,SR タンパク質 SRSF1 のスプライスアイソフォームが必要である

SR 蛋白 SRSF1 的剪接亚型是 AID 依赖性体细胞增殖所必需的。

• 发表时间: 2011
• 作者: Machida T;Sakamoto N;Suzuki E;Zhang X;Reily CM;Gilkeson GS;Sekine H;新田 剛;香山尚子・竹田潔;金山直樹他
• 通讯作者: 金山直樹他