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胚中心における末梢性自己免疫寛容誘導機序

生发中心外周自身免疫耐受诱导机制

基本信息

批准号：
20060004
负责人：
徳久剛史
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

胚中心B細胞おける抗体遺伝子の体細胞突然変異により、新たに自己反応性B細胞が出現する。しかし、この自己反応性B細胞に対する免疫寛容誘導機序の分子レベルでの詳細は未だ不明である。そこで本研究は、胚中心で自己反応性B細胞がアポトーシスにより排除される機序を、濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞や濾胞樹状細胞(FDC)などから放出されるIL-21と、その刺激により胚中心B細胞に誘導されるBCL6の機能を中心として分子レベルで明らかにする。平成21年度はIL-21R-KOマウスを用いた高親和性IgGB細胞の分化メカニズムの解析を行い、以下のようなことを明らかにした。1.IL-21R-KOマウスをNP-OVAで免疫して経時的に抗体価を測定したところ、IgG1抗NP抗体価が正常マウスの1/10に低下しており、NP抗原に対する親和性も著しく低下していた。2.しかし、このIL-21R-KOマウスの脾臓における胚中心の形成は正常マウスと変わらなかった。3.さらに、このIL-21R-KOマウスの脾臓から胚中心B細胞を分離してNP特異的なV186.2遺伝子における体細胞突然変異を解析したところ、変異の頻度は正常B細胞と同程度にみられていたが、高親和性を示す変異の比率が著しく低かった。以上の結果からTfh細胞やFDCなどから放出されるIL-21は、胚中心B細胞の分化段階における抗体V領域遺伝子の体細胞突然変異により誘導される自己反応性B細胞や低親和性B細胞にアポトーシスを誘導していることが示唆された。上記の研究成果は、ワクチン療法の開発へ向けた新しい研究の展開に道を拓くものである。

Embryonic central B cell antibody gene and somatic cells suddenly change, new self-reactive B cells appear. Details of the molecular mechanisms involved in immune response to this disease are unclear. In this study, we investigated the mechanisms for the elimination of IL-21 from embryonic-centric B cells and the induction of BCL-6 from embryonic-centric B cells by stimulation of T(Tfh) cells and dendritic cells (FDC). In 2011, IL-21R-KO was used to analyze the differentiation of high affinity IgGB cells. 1. IL-21R-KO antibody is detected in NP-OVA and IgG1 anti-NP antibody is 1/10 lower than normal. NP antigen affinity is lower than normal. 2. The formation of embryo center of IL-21R-KO is normal. 3. In addition, IL-21R-KO cells were isolated from embryonic central B cells, and the NP-specific V186.2 cells were analyzed for sudden somatic changes. The frequency of changes was the same as that of normal B cells. The results showed that Tfh cells and FDC cells released IL-21 and B cells differentiated from embryonic center cells, and antibody V domain genes were induced in somatic cells, and their anti-B cells and low affinity B cells were induced in vitro. The above research results will pave the way for the development of new research on the development of wikipedia therapy.