胚中心における末梢性自己免疫寛容誘導機序

生发中心外周自身免疫耐受诱导机制

基本信息

批准号：
20060004
负责人：
徳久剛史
金额：
$ 6.14万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

胚中心B細胞おける抗体遺伝子の体細胞突然変異により、新たに自己反応性B細胞が出現する。しかし、この自己反応性B細胞に対する免疫寛容誘導機序の分子レベルでの詳細は未だ不明である。そこで本研究は、胚中心で自己反応性B細胞がアポトーシスにより排除される機序を、濾胞ヘルパーT(Tfh)細胞や濾胞樹状細胞(FDC)などから放出されるIL-21と、その刺激により胚中心B細胞に誘導されるBCL6の機能を中心として分子レベルで明らかにする。平成21年度はIL-21R-KOマウスを用いた高親和性IgGB細胞の分化メカニズムの解析を行い、以下のようなことを明らかにした。1.IL-21R-KOマウスをNP-OVAで免疫して経時的に抗体価を測定したところ、IgG1抗NP抗体価が正常マウスの1/10に低下しており、NP抗原に対する親和性も著しく低下していた。2.しかし、このIL-21R-KOマウスの脾臓における胚中心の形成は正常マウスと変わらなかった。3.さらに、このIL-21R-KOマウスの脾臓から胚中心B細胞を分離してNP特異的なV186.2遺伝子における体細胞突然変異を解析したところ、変異の頻度は正常B細胞と同程度にみられていたが、高親和性を示す変異の比率が著しく低かった。以上の結果からTfh細胞やFDCなどから放出されるIL-21は、胚中心B細胞の分化段階における抗体V領域遺伝子の体細胞突然変異により誘導される自己反応性B細胞や低親和性B細胞にアポトーシスを誘導していることが示唆された。上記の研究成果は、ワクチン療法の開発へ向けた新しい研究の展開に道を拓くものである。

生发中心B细胞中抗体基因中的体细胞突变导致新的自动反应性B细胞的出现。然而，在这种免疫耐受性诱导自动反应性B细胞机制的分子水平上的细节仍然未知。因此，这项研究揭示了通过生殖中心的细胞凋亡在分子水平消除自身反应性B细胞的机制，重点是从卵泡辅助辅助辅助辅助辅助剂T（TFH）细胞，卵泡树突状细胞（FDC）和BCL6诱导的BCL6诱导的IL-21释放的功能。 In 2009, we analyzed the mechanism of differentiation of high-affinity IgGB cells using IL-21R-KO mice, revealing the following: 1. When IL-21R-KO mice were immunized with NP-OVA and the antibody titer was measured over time, IgG1 anti-NP antibody titer was reduced to 1/10 that of normal mice, and the affinity for NP antigen was also significantly减少。 2。但是，该IL-21R-KO小鼠脾脏中生发中心的形成与正常小鼠的生发中心没有差异。 3.此外，当从IL-21R-KO小鼠的脾脏中分离出生发中心B细胞并分析NP特异性V186.2基因中的体细胞突变时，突变的频率与正常B细胞的频率相似，但是突变的突变比例明显下降。以上结果表明，从TFH细胞，FDC等释放的IL-21诱导自动反应性B细胞中的凋亡和低亲和力B细胞在生殖中心B细胞分化阶段在抗体V区域基因中诱导的低亲和力B细胞。上述研究结果为新研究开发疫苗疗法铺平了道路。