元素の特性の複合化に基づく革新的な低酸素誘導因子調節薬の開発

基于元素特性组合开发创新型缺氧诱导因子调节药物

• 批准号: 12J05784
• 负责人: 川口 真一
• 金额: $ 2.53万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J05784/
• 关键词: 低酸素誘導因子; ヘテロ元素; 低分子阻害剤; PHD; 低酸素; 創薬; prolyl hydroxylase; 虚血

本研究ではHIF(低酸素誘導因子)を安定化し、低酸素状態によるダメージから組織・細胞を保護するためのPHD(prolyl hydrohyrase)機能阻害剤の開発を目指し、研究を行っている。昨年までの結果でTM6649という複数の配位性ヘテロ元素部位を有する新奇化合物がHIFの安定化作用を有することを見いだし、その構造類縁体を約50種類合成し、構造とHIF安定化効果の活性の相関を調べた。その結果、FIH(Factor inhibiting HIF)タンパクを阻害している可能性が高いこと明らかとなった。FIH阻害によるHIFの安定化作用は弱いことが知られているので、高いHIFの安定化作用を有する化合物を得るために、ハイスループットスクリーニングによる新規化合物の取得を目指した。ハイスループットスクリーニング用に新たに改良したルシフェラーゼアッセイ系を用いて、約1万化合物のスクリーニングを行った。その結果、ヒット化合物が約40種類得られた。得られたヒット化合物の構造を精査したところ、化合物のほとんどは、活性既知の化合物もしくはその類縁体であった。しかし、唯一、ピラゾリン誘導体TM6726が新規性を有する骨格として得られた。得られた化合物の追合成を行い、実際に合成した化合物を用いて活性評価を行ったところ、活性の再現性が得られた。また、このヘテロ環を有するピラゾリン誘導体の誘導体化については非常に知見が少なく、誘導体合成の研究を現在行っている。

This study aims to investigate the development of functional inhibitors of HIF(hypoacid inducible factor) that stabilize and protect tissues and cells. The results of this study include: TM6649, complex coordination sites, novel HIF stabilizing compounds, and about 50 types of synthetic and structural HIF stabilizing compounds. As a result, FIH(Factor inhibiting HIF) is highly probable. The stabilization of HIF in FIH inhibition is weak, and the stabilization of HIF in FIH inhibition is high. About 10,000 compounds were added to the system. The results showed that about 40 kinds of compounds were obtained. The structure of the compound was carefully investigated, the activity of the compound was determined, and the activity of the compound was determined. The new property of TM6726 is unique. The synthesis of these compounds was carried out in situ and the reproducibility of these compounds was evaluated. The research on induction of induction in human body has been carried out.