Entwicklung von Inhibitoren der coronaviralen Hauptprotease als neue antivirale Wirkstoffe gegen SARS (Schweres Aktues Atemwegssyndrom) und andere Coronavirusinfektionen

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Das Schwere Aktute Atemwegssyndrom (SARS) wird durch ein bisher unbekanntes Coronavirus, SARS-CoV, verursacht. Für die Behandlung dieser schweren atypischen Pneumonie, die in etwa 10% aller Fälle tödlich verläuft, gibt es bisher keine spezifische Therapie. Ziel des vorliegenden Projektes ist die Entwicklung von antiviralen Wirkstoffen gegen durch das SARS-Virus und andere Coronaviren verursachte Erkrankungen. Das Wirkprinzip der im Rahmen dieses Vorhabens herzustellenden neuen antiviralen Substanzen ist die Hemmung der Coronavirus-Hauptproteasen (Mpro), die zur Klasse der Cystein-Proteasen gehören, jedoch eine entfernt an Chymotrypsin erinnernde Struktur besitzen. Ihre essentielle Funktion im coronaviralen Replikationszyklus bei der Prozessiserung der replikativen Polyproteine, ihre ausgeprägte Substratspezifität, die Verfügbarkeit von Kristallstrukturen für zwei Coronavirus-Mpros und die Tatsache, dass im infizierten Wirt keine vergleichbaren Proteasen existieren, mach die Mpro zu einem optimalen Target für selektive, antivirale Wirkstoffe. Die beteiligten Antragsteller bringen aus unterschiedlichen Forschungsgebieten Expertisen ein, die einen idealen Synergieeffekt zur raschen Verwirklichung der Projektziele erwarten lassen. Das Projekt ist in fünf Teilbereiche aufgebaut: 1. Klonierung, Expression und Isolierung coronaviraler Mpros auf Basis etablierter Expressions- und Reinigungsprotokolle; 2. Entwicklung von (bisher nicht vorhandenen) Enzymassays, die eine schnelle Testung einer großen Substanzzahl erlauben; 3. durch Festphasensynthese effizient gestaltete Darstellung einer Vielzahl potentieller Wirkstoffe sowie die Generierung von kombinatorischen Inhibitor-Bibliotheken; 4. Testung von potenten Protease-Inhibitoren auf antivirale Wirksamkeit; 5. Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse von Protease-Inhibitor-Komplexen; strukturbasierte Optimierung der gefundenen Leitstrukturen.