Entwicklung und Charakterisierung eines Nphs2-R183Q-knock-in Mausmodells für das steroid-resistente nephrotische Syndrom

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Mutationen in dem Gen NPHS2, das für das podozytäre Protein Podocin kodiert, führen zu dem Krankheitsbild des autosomal-rezessiven steroid-resistenten nephrotischen Syndroms (SRNS), das durch eine Proteinurie und eine progrediente Niereninsuffizienz im Kindesalter gekennzeichnet ist. Um pathophysiologische Aspekte des SRNS untersuchen zu können, entwickeln wir ein Mausmodell, das die häufigste NPHS2-Mutation (R138Q) exprimiert (eine sogenannte knock-in-Maus). Das vorliegende Projekt plant die phänotypische Charakterisierung dieses Modells und die Evaluierung innovativer Therapiemöglichkeiten. Die Charakterisierung umfaßt die Histopathologie der Mäusenieren und den Zeitverlauf von Proteinurie und Nierenfunktion. Weiterhin sind zellbiologische Studien zur Untersuchung veränderter Proteinexpressionen und -interaktionen geplant, u.a. der Podocin-Interaktionspartner Nephrin, CD2AP und NEPH1. Langfristiges Ziel ist die Entwicklung innovativer Therapiekonzepte für das SRNS, zum einen mit Medikamenten, die die Progression der Niereninsuffizienz aufhalten können (Antifibrotika, ATII-Rezeptorblocker), zum anderen mit Chaperon-ähnlichen Substanzen, die das Trafficking von mutierten Proteinen günstig beeinflussen (4-Phenylbutyrat).