Isolierung und biochemische Charakterisierung von neuartigen, antitumoral wirksamen Topoisomerase-Hemmstoffen aus Clusia species

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Die gegenwärtig klinisch wichtigsten antitumoralen Wirkstoffe sind überwiegend Derivate von Naturstoffen, wie z.B. die Inhibitoren von Typ I und Typ II Topoisomerasen. Sämtliche, bisher bekannte Topoisomerase-Inhibitoren interagieren direkt mit den jeweiligen Enzym-gebundenen DNA-Strangbrüchen. Hinweise auf biologisch aktive Substanzen aus Extrakten unterschiedlicher Clusia Spezies waren Anlaß für ein weitreichendes Screening auf antitumorale Wirkstoffe. Aus Clusia rosea konnte durch unsere Arbeitsgruppe erstmalig eine antitumoral wirksame Substanz isoliert werden. Dies gelang, indem wir eine präparative RP-HPLC Methoede entwickelten, die ohne vorherige Derivatisierung der zu isolierenden Naturstoffe auskommt. Die Struktur einer dieser Substanzen, zunächst als CLU-X bezeichnet, konnte mittels NMR- und MS-Techniken dem bereits von anderen Arbeitsgruppe beschriebenen bicyclischen polyisoprenylierten Benzophenon "Nemorosone" zugeordnet werden. Nemorosone erwies sich als Hemstoff sowohl von Typ I als auch von Typ II Topoisomerasen. Die Substanz demonstrierte bereits eine breite antitumorale Wirksamkeit bei fehlender Kreuzresistenz mit klinisch relevanten Topoisomerase-Inhibitoren, vereinbar mit einem neuartigen Wirkmechanismus. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens soll die in der Tumortherapie neuartige Struktur eines bicyclischen polyisoprenylierten Benzophenons als mögliche Leitstruktur für neuartige antitumorale Wirkstoffe untersucht werden. Aufbauend auf den Erfahrungen der vorausgegangenen Förderperioden sollen Wirk- und Resistenzmechanismen mit den bisher bekannten Topoisomerase-Inhibitoren auf molekularer Ebene verglichen und analysiert werden. Die Resultate dieser Arbeiten sollen die Struktur, Wirk- und Resistenzmechanismen von CLU-X aufklären und Hinweise auf eine potentielle Bedeutung für die Therapie maligner Erkrankungen geben.