Biologische Rolle und molekulare Interaktionen von intrazellulärem Interleukin-1alpha

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Interleukin-1a (IL-1a) und Interleukin-1b sind pyrogene Zytokine, die durch verschiedene Entzündungsprozesse in die Blutbahn freigesetzt werden, wo sie rezeptorvermittelte Alarmsignale initiieren. Interessanterweise, wird ein erheblicher Anteil des synthetisierten IL-1a nicht sezerniert, sondern wird aktiv in den Nukleus transloziert. Es ist bereits bekannt, dass IL-1a für bestimmte intrazelluläre Prozesse, wie für die Regulation der Proliferation, der Apoptose oder der Migration von Bedeutung ist; die molekularen Mechanismen, die diesen regulatorischen Effekten zugrunde liegen, sind bislang jedoch unbekannt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass IL-1a eine zusätzliche intrazelluläre Funktion bezüglich der Regulation der Genexpression besitzt. Tatsächlich verfügt intrazelluläres IL-1a durch Interaktion über seinen N-terminalen Anteil (IL-1NTP) mit Histonacetyltransferasen und Integration in den Transkriptionskomplex über ein ausgeprägtes Transaktivierungspotenial. Wir wollen mittels Massenspektrometrie verschiedene Untereinheiten des mit intrazellulärem IL-1a-interagierenden Transkriptionskomplexes identifizieren und diese Interaktion mit unabhängigen Methoden in lebenden Zellen verifizieren. Zudem werden wir Zelllinien mit induzierbarer Expression von intrazellulärem IL-1a generieren, um in Proliferations-, Apoptose- und antiviralen Assays die physiologische Funktion von intrazellulärem IL-1a weiter zu charakterisieren. Die antizipierten Ergebnisse dieses Forschungsvorhabens sollen neue Mechanismen IL-1a-vermittelter Effekte hinsichtlich Zellalterung, Karzinogenese und antiviraler Schutzmechanismen aufdecken und somit neue Angriffspunkte für neuartige Antitumorwirkstoffe oder antivirale Substanzen aufzeigen.