Molekulare Analyse zur Rolle von Cyclin E für den G0/S-Phase Zellzyklusübergang und die maligne Transformation der Hepatozyten

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Das Verständnis für die Steuerung des Zellzyklus hat sich in den letzten Monaten grundlegend geändert. Insbesondere muss die Funktion des Cyclin E/CDK2 Komplexes für die Zellzyklusprogression neu definiert werden. Daher wollen wir im Rahmen des vorliegenden Antrages eine knockout Mauslinie generieren, in der leberspezifisch und konditional Cyclin E1 sowie konstitutiv Cyclin E2 ausgeschaltet ist. Mit diesem neuen Mausmodell soll die Funktion des CyclinE1/E2/CDK2 Komplexes für die Leberregeneration sowie für die Hepatokarzinogenese aufgeklärt werden. Weiterhin wollen wir redundante Faktoren identifizieren, die eine Defizienz von Cyclin E1/E2 beim Zellzyklusprogress kompensieren können. Derartige Faktoren sind vielversprechende Zielgene für einen gerichteten Eingriff in den Zellzyklus. Im dritten Projektabschnitt planen wir die Charakterisierung und in vivo Überexpression einer von uns neu iedntifizierten Splice-Variante von Cyclin E1, die nur in nicht-proliferierenden Hepatozyten exprimiert wird und Eigenschaften eines dominant negativen Moleküls aufweist. Ziel des Projektes ist es, zum Verständnis der Rolle von Cyclin E1 während der Zellzyklusprogression des Hepatozyten beizutragen und dadurch neue Grundlagen für therapeutische Ansätze zu legen.