２重鎖ＲＮＡ誘導性クロスプレゼンテーション制御機構の解明および新規制御分子の探索

阐明双链RNA诱导的交叉呈递控制机制并寻找新的调控分子

• 批准号: 15J02429
• 负责人: 武田 洋平
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02429/
• 关键词: 自然免疫; アジュバント; 樹状細胞; 抗原提示; CTL; 抗腫瘍免疫

本研究では、TLR3アジュバントであるpoly(I:C)による樹状細胞 (DC）を介した細胞傷害性CD8+ T cell (CTL) 活性化の分子制御機構、およびそれに起因する抗腫瘍メカニズムの解明を目的とした。前年度までの研究により、腫瘍移植マウスにおいてpoly(I:C)による抗腫瘍効果を効果的に誘導するためには、転写因子Batf3により分化誘導されるCD8+ DCが重要であることが示された。そのため今年度においては、引き続きBatf3依存的CD8+ DCによる抗腫瘍免疫誘導メカニズムに着目し解析を進めた。まず、Batf3依存的CD8+ DCにおける分子発現パターンおよび表現型の解析を行った。その結果、Batf3依存的DC8+ DCサブセットはXCR1-hi, CLEC9A+という分子発現パターンを示し、TLR3を高発現していることが確認された。また、このDCサブセットはpoly(I:C)刺激時に、非常に強いCTL誘導能およびIL-12産生能を発揮することが明らかとなった。このような表現型はヒトの体内に存在するCD141+ DCサブセットと一致するものであったため、Batf3依存的CD8+ DCはヒトCD141+ DCのカウンターパートであり、このサブセットがTLR3アジュバントによる腫瘍退縮を担う責任細胞であることが明らかになった。また腫瘍を移植したBatf3欠損マウスでは、腫瘍内に浸潤しているCD8+ DCの数が非常に少なく、poly(I:C)治療を行った際の腫瘍組織からのケモカイン産生が誘導されなかった。その結果、腫瘍内へのCTL浸潤が起こらず腫瘍退縮が十分に誘導されないことが明らかとなった。以上、本研究よりTLR3アジュバント療法における責任細胞の同定、およびその抗腫瘍メカニズムの一端が明らかとなった。

In this study, TLR3 was used to detect damage to CD8+ T cells (CTL) using poly(I:C) dendritic cells (DC). Activated molecular control mechanism, cause and effect of anti-tumor and ulcer disease. Previous year's research on anti-tumor and tumor transplantation poly(I:C) anti-tumor Effect of the effect of the induction of するためには, factor Batf3 differentiation induction されるCD8+ DC is very important.そのためThis year's においては, lead き続きBatf3-dependent CD8+ DC によるanti-tumor immune induction メカニズムに目しanalytics を入めた.まず、Batf3-dependent CD8+ DC におけるmolecule 発成パターンおよびphenotype analysisを行った. As a result, DC8+ DCサブセットはXCR1-hi that Batf3 depends on, CLEC9A+ is a molecular molecular test, and TLR3 is a molecular test. When また、このDCサブセットはpoly(I:C) is stimulated, it is very strong and can induce IL-12 production.このようなphenotype はヒトのexisting in the body するCD141+ DC サブセットと consistent するものであったため、Batf3 dependent CD8+ DCはヒトCD141+ DCのカウンターパートであり、このサブセットがTLR3アジュバントによるThe tumor shrinks and the responsible cells are responsible for the disease. The transplantation of the tumor is done, the Batf3 is damaged, and the tumor is infiltrated, the CD8+ The number of DC is very small, and the poly(I:C) treatment is good for the treatment of the tumor tissue and the induction of the disease. As a result, the CTL infiltration in the tumor did not occur, the tumor shrank, and the tumor was induced. Above, this study is based on TLR3's anti-tumor therapy and anti-tumor therapy.

项目成果

BATF3はCD8a+ DCからのTLR3由来IL-12産生を支持しPoly(I:C)誘導性抗腫瘍T細胞応答に寄与する

BATF3 支持 CD8a+ DC 产生 TLR3 衍生的 IL-12，并有助于 Poly(I:C) 诱导的抗肿瘤 T 细胞反应

• 发表时间: 2015
• 作者: Azuma M;Takeda Y;Nakajima H;Sugiyama H;Ebihara T;Oshiumi H;Matsumoto M;Seya T;武田 洋平
• 通讯作者: 武田 洋平